一種替格瑞洛及其新的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種選擇性抗凝血藥替格瑞洛及其新的中間體的制備方法，屬于藥物合成的【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明的制備方法涉及到全新關(guān)鍵中間體2、4、5、6、9，技術(shù)路線新穎，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低，并且分離純化容易，收得率高，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種替格瑞洛及其新的中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成的【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體的說，本發(fā)明涉及一種具有選擇性的抗凝血藥化合物替格瑞洛及其新的中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]替格瑞洛(曾用名，替卡格雷)是由美國(guó)阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的可逆的P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑。該藥不需要代謝激活，對(duì)二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服后起效迅速，能有效改善急性冠脈綜合征患者的癥狀。與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛對(duì)P2Y12受體是可逆抑制劑，所以對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。替格瑞洛的進(jìn)口制劑已經(jīng)獲得SFDA批準(zhǔn)在我國(guó)上市，中文商品名為倍林達(dá)。
[0003]由于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學(xué)分類的藥物，因此中文名“替
卡格雷”更改為“替格瑞洛”其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.用來制備替格瑞洛的關(guān)鍵中間體2，其特征在于具有式2所示的結(jié)構(gòu):
2.權(quán)利要求1所述替格瑞洛關(guān)鍵中間體2的制備方法，包括:利用式I化合物
3.用來制備替格瑞洛的關(guān)鍵中間體4，其特征在于具有式4所示的結(jié)構(gòu):
4.權(quán)利要求3所述替格瑞洛關(guān)鍵中間體4的制備方法，其特征在于通過式2化合物

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在堿催化下反應(yīng)，所述的堿包括但不僅限于三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉。
6.用來制備替格瑞洛的關(guān)鍵中間體5，其特征在于具有式5所示的結(jié)構(gòu):
7.權(quán)利要求6所述替格瑞洛關(guān)鍵中間體5的制備方法，其特征在于通過還原式4化合物
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于通過Pd/C、Pt/C、Raney鎳催化氫化方法，F(xiàn)e粉/酸、二氧化硫脲或連二亞硫酸鈉還原方法制備得到。
9.用來制備替格瑞洛的關(guān)鍵中間體6，其特征在于具有式6所示的結(jié)構(gòu):
10.權(quán)利要求9所述替格瑞洛關(guān)鍵中間體6的制備方法，其特征在于由式5化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于亞硝化試劑為亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯。
12.替格瑞洛關(guān)鍵中間體式8
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于式6化合物與環(huán)丙烷胺片段7在縮合試劑作用下反應(yīng)得到，其中所述縮合試劑選自HCTU，HBTU, TBTU或HATU。
14.用來制備替格瑞洛的關(guān)鍵中間體9，其特征在于具有式9所示的結(jié)構(gòu):
15.權(quán)利要求14所述替格瑞洛關(guān)鍵中間體9的制備方法，其特征在于由式6化合物

16.利用替格瑞洛關(guān)鍵中間體8
17.利用替格瑞洛關(guān)鍵中間體
【文檔編號(hào)】C07D239/56GK103524429SQ201310449818
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月28日
【發(fā)明者】李本, 陳力, 文小偉 申請(qǐng)人:銀杏樹藥業(yè)(蘇州)有限公司