一種頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，該方法將青霉素發(fā)酵提取液通過萃取、脫色、濃縮、柱層析等處理后作為起始原料制備頭孢類中間體青霉素亞砜。本發(fā)明方法簡化了生產步驟，提高了生產收率，降低了能耗，減少了排放，具有明顯的經濟和社會效益。
【專利說明】一種頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法【技術領域】[0001]本發(fā)明屬于原料藥合成【技術領域】，具體而言，涉及一種頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法?！颈尘凹夹g】[0002]青霉素亞砜是生產β -內酰胺類抗生素關鍵母核7-ADCA的中間體，而7-ADCA可用來生產頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢他美酯等β_內酰胺類抗生素，這些抗生素因其確切的臨床療效，仍然占有穩(wěn)定的市場份額。[0003]目前，青霉素亞砜的商業(yè)化生產是以青霉素工業(yè)鹽，即青霉素G鉀的結晶體作為起始原料來制備的。具體是將青霉素工業(yè)鹽配制成水溶液，經過氧乙酸氧化，然后在酸性條件下結晶得到青霉素亞砜。其反應方程式如下:[0004]
【權利要求】
1.一種頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于包括以下步驟: a.在0-20°C下，在青霉素發(fā)酵提取液中加入鹽溶液，控制pH=6.0-8.0,優(yōu)選控制ρΗ=6.5_7.5，牛取，分尚得水相； b.將水相脫色、減壓濃縮，再通過氧化鋁柱吸附處理，得到青霉素工業(yè)鹽溶液； c.在0-15°C下,將青霉素工業(yè)鹽溶液經過氧乙酸氧化,然后用稀酸調節(jié)ρΗ=0.9-1.2結晶，過濾洗滌得到青霉素亞砜。
2.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟a中的萃取溫度為5-10°C。
3.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟a中所述的青霉素發(fā)酵提取液為青霉素發(fā)酵液的醋酸丁酯提取液。
4. 要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟a中所述的鹽溶液為碳酸鹽或者硫酸鹽的水溶液。
5.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟a中所述的鹽溶液為碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸銨、硫酸鈉或者硫酸鉀的水溶液；優(yōu)選所述的鹽溶液為碳酸鈉、碳酸鉀的水溶液。
6.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟a所得水相中青霉素鹽的濃度控制在150-300mg/ml，優(yōu)選所得水相中青霉素鹽的濃度控制在200_250mg/ml。
7.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟b中減壓濃縮的真空度不低于-0.09Mpa。
8.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟b中氧化鋁柱使用的填料為中性或者堿性氧化鋁顆粒，粒度為100-160目，柱子內徑和長度比為 1:10-20。
9.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟c中的氧化反應溫度為0-5°C。
10.根據(jù)權利要求1所述的頭孢類中間體青霉素亞砜的制備方法，其特征在于:步驟C中所用稀酸為硫酸、鹽酸或者冰醋酸。
【文檔編號】C07D499/46GK103467491SQ201310459281
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權日:2013年9月29日
【發(fā)明者】甘勇, 李斌, 張云鵬, 徐成苗, 馬海嶺, 楊國棟, 樓挺華, 方南平 申請人:浙江昂利康制藥有限公司, 江蘇悅新藥業(yè)有限公司