一種西他列汀中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式1所示的西他列汀中間體的制備方法，包括下列步驟：步驟A：β-酮酯2與手性胺反應得到手性烯胺3；所述的手性胺為R(+)-α-苯乙胺或D-(-)-苯甘氨醇；步驟B：手性烯胺3經(jīng)還原得到化合物4；步驟C：化合物4經(jīng)催化氫化脫除手性輔助基，得化合物5；步驟D：化合物5經(jīng)Boc保護氨基得到化合物6；步驟E：化合物6經(jīng)水解得到β-氨基酸1。本發(fā)明所述的方法，手性原料價廉且易得，反應路線短，操作簡便，反應條件溫和，對設(shè)備無特殊要求，收率高，成本低，環(huán)保壓力小，具有較好的工業(yè)應用和經(jīng)濟價值。
【專利說明】一種西他列汀中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種抗糖尿病藥物西他列汀的中間體β -氨基酸(式I所示)的制備方法；
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種式I所示的β-氨基酸的制備方法，包括下列步驟: 步驟A: β -酮酯2與手性胺反應得到手性烯胺3 ;所述的手性胺為R(+) - α -苯乙胺或D-(-)-苯甘氨醇；
2.如權(quán)利要求1所述的β-氨基酸的制備方法，其特征在于步驟A的反應在有機溶劑A中進行，所述的有機溶劑A為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈中的一種或任意幾種的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的β-氨基酸的制備方法，其特征在于:步驟A的反應在室溫條件下進行，反應時間在5-24小時。
4.如權(quán)利要求1或3所述的β_氨基酸的制備方法，其特征在于:步驟B中使用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼烷；還原反應在有機溶劑B中進行，所述的有機溶劑B選自下列一種或任意幾種的組合:甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、1，2 二氯乙烷、四氯化碳。
5.如權(quán)利要求4所述的β_氨基酸的制備方法，其特征在于步驟B的還原反應在-40-40°C的溫度條件下進行，反應時間在3-24小時。
6.如權(quán)利要求1或5所述的β-氨基酸的制備方法，其特征在于步驟C中，加氫催化劑為Pd/C、Pt/C或雷尼鎳，氫源為氫氣，催化氫化反應在有機溶劑C中進行，所述有機溶劑C為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或兩種以上的混合。
7.如權(quán)利要求6所述的β-氨基酸的制備方法，其特征在于步驟C所述的催化氫化在20-80°C下進行，反應時間在4~24小時。
8.如權(quán)利要求1或7所述的β-氨基酸的制備方法，其特征在于步驟D中，使用的氨基保護劑為二碳酸二叔丁酯。
9.如權(quán)利要求8所述的β-氨基酸的制備方法，其特征在于步驟D的反應在堿性化合物存在下在有機溶劑D中進行，所述的堿性化合物選自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶，碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉；所述的有機溶劑D選自鹵代烴、醚類或乙腈。
10.如權(quán)利要求9所述的β _氨基酸的制備方法，其特征在于步驟D上Boc保護氨基的反應在-10-50°C下進行，反應時間在1-6小時。
【文檔編號】C07C271/22GK103755596SQ201310461847
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】張興賢, 呂承林, 孫鑫哲, 沈方亮 申請人:浙江工業(yè)大學