一種丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法。包括在第二鹽酸、還原劑Zn-Hg和催化劑存在的條件下，β-(3,4-二羥基苯基)丙酮酸與冰片在溶劑中反應(yīng)生成丹參素冰片酯。其中的β-(3,4-二羥基苯基)丙酮酸是2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮在第一鹽酸中水解得到。本發(fā)明的方法中酯化和改性還原反應(yīng)同時進(jìn)行。省去了合成方法內(nèi)中間產(chǎn)物丹參素的合成，簡化了工藝操作，縮短了生產(chǎn)周期。另外，由2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮在鹽酸溶液中水解直接得到β-(3,4-二羥基苯基)丙酮酸，進(jìn)一步簡化了工藝操作。
【專利說明】一種丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種預(yù)防和治療心腦血管疾病的丹參素冰片酯合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]二^^一世紀(jì)，心腦血管疾病已成為危害人類生命和健康的重大疾病之一，其致死率已超過腫瘤而躍居第一，藥物預(yù)防和治療仍是最主要手段。丹參素冰片酯是基于丹參的有效成分丹參素和冰片的有效結(jié)構(gòu)片段，利用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)學(xué)拼合原理，設(shè)計(jì)合成的具有抗腦缺血作用的結(jié)構(gòu)全新的化合物?，F(xiàn)有技術(shù)中的丹參素冰片酯合成方法均是通過丹參素與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(I )。
[0003]
[0004]由于合成路線中使用了不穩(wěn)定的化合物丹參素，致使反應(yīng)產(chǎn)率低。進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)時，存在以下兩個問題:
[0005]第一，丹參素冰片酯的產(chǎn)率低，難以在成本和產(chǎn)量上滿足需求；
`[0006]第二，在工藝中存在的丹參素合成，由于該化合物易氧化、難結(jié)晶，對工藝過程控制和產(chǎn)品最終質(zhì)量控制有顯著不利影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的丹參素冰片酯合成方法。
[0008]為此，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:
[0009]一種丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，包括以下步驟:
[0010](I)在第二鹽酸、還原劑Zn-Hg和催化劑存在的條件下，β _(3，4_ 二羥基苯基)丙酮酸與冰片在溶劑中反應(yīng)生成丹參素冰片酯。
[0011]本發(fā)明的其他技術(shù)特征為:
[0012]步驟(1)中的第二鹽酸濃度為10_14mol/L。
[0013]所述催化劑為固體超強(qiáng)酸S20827Zr02、S2O82VTiO2, SO42VFe2O3^ SO42VAl2O3,β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與催化劑的摩爾用量比為1: (0.03~0.15)。
[0014]所述溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合液，β _(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與溶劑的質(zhì)量比為1: (6~16)。
[0015]步驟(1)的反應(yīng)溫度為65°C _190°C，反應(yīng)時間為24h_28h。[0016]所述β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與冰片的摩爾比為1: (0.8~1.2)。
[0017]進(jìn)一步地，所述丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法還包括以下步驟:(2)2-甲基-4-(3，4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮在第一鹽酸中水解得到β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸。
[0018]所述步驟(2)所述反應(yīng)在丙酮中進(jìn)行。
[0019]步驟(2)所述的第一鹽酸濃度為0.8-1.2mol/L。
[0020]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下:
[0021]本發(fā)明的方法中酯化和改性Cle_ensen還原反應(yīng)同時進(jìn)行。省去了合成方法內(nèi)中間產(chǎn)物丹參素的合成，簡化了工藝操作，降低了設(shè)備要求，提高了產(chǎn)率，縮短了生產(chǎn)周期，并且規(guī)避了中間體丹參素在反應(yīng)過程中易于氧化，難于純化和進(jìn)行有效質(zhì)量控制等問題。
[0022]另外，本發(fā)明的方法中由2-甲基-4-(3，4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮在鹽酸溶液中水解直接得到β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸。省去了已有合成方法中的中間產(chǎn)物β -(3，4- 二乙酰氧基苯基)-α -乙酰氨基丙烯酸的合成步驟，簡化了工藝操作，提高了產(chǎn)率，縮短了生產(chǎn)周期，有利于降低丹參素冰片酯的工業(yè)生產(chǎn)成本。
[0023]本發(fā)明設(shè)計(jì)新的合成路線制備丹參素冰片酯，由于合成方法不涉及不穩(wěn)定化合物丹參素作為合成中間體，且酯化反應(yīng)和還原反應(yīng)同時進(jìn)行，減少了兩個反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)產(chǎn)率。該方法可適用于丹參素冰片酯的工業(yè)化生產(chǎn)。方法具有化合物產(chǎn)率高，工藝操作和設(shè)備更加簡單，中間體質(zhì)量更易于控制，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]圖1為實(shí)施例1所制得丹參素冰片酯的核磁共振譜；
[0025]圖2為實(shí)施例2所制得丹參素冰片酯的核磁共振譜。
【具體實(shí)施方式】
[0026]本發(fā)明的提出正是基于解決丹參素冰片酯由實(shí)驗(yàn)室合成走向工廠生產(chǎn)所必須要解決技術(shù)問題，建立一種丹參素冰片酯的工業(yè)制備路線。
[0027]本發(fā)明合成結(jié)構(gòu)式(I )所示的丹參素冰片酯工業(yè)制備方法是以β _(3，4- 二羥基苯基)丙酮酸在溶劑和濃HCl中，與冰片、還原劑Zn-Hg進(jìn)行酯化及改性Clemmensen還原同時完成的反應(yīng)而得到目標(biāo)產(chǎn)物。其中β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸的合成是以3，4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)Knoevenagel縮合得到2-甲基_4_(3，4_ 二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮，在鹽酸溶液中水解得到β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸。當(dāng)然本發(fā)明所用的2-甲基-4-(3，4- 二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮可以采用常規(guī)的制備方法，以3，4- 二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)Knoevenagel縮合制備得到。
[0028]本發(fā)明步驟(1)中第二鹽酸的濃度為10_14mol/L，可優(yōu)選12mol/L。
[0029]本發(fā)明步驟(2)所述的第一鹽酸的濃度為0.8-1.2mol/L，可優(yōu)選lmol/L。
[0030]本發(fā)明的β _(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與催化劑的摩爾用量比可優(yōu)選1: 0.08。
[0031]本發(fā)明的β _(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與溶劑的質(zhì)量比可優(yōu)選1: 12。
[0032]本發(fā)明的β _(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與冰片的摩爾比可優(yōu)選1: 1.1。
[0033]本發(fā)明的2-甲基-4-(3，4- 二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮可以3，4_ 二羥基苯甲醛為原料利用Knoevenagel縮合方法制備得到。
[0034]針對省去中間產(chǎn)物β _(3，4-二乙酰氧基苯基)_α -乙酰氨基丙烯酸的合成，發(fā)明人進(jìn)行了以下優(yōu)化試驗(yàn)。
[0035]向500mL單口燒瓶中加入2-甲基-(3，4_ 二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮30g，以鹽酸體積(該體積鹽酸的質(zhì)量是2-甲基-(3，4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮質(zhì)量的倍數(shù))、鹽酸濃度和反應(yīng)時間為影響因素，因素水平如表1所示進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，反應(yīng)完后，冷卻至室溫后再加入30mL丙酮，加熱回流4h。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將反應(yīng)物旋干，冷水洗滌，抽濾，干燥，得白色疏松狀晶體，稱重，測熔點(diǎn)(文獻(xiàn)值:m.p.181.4°C )，做高效液相色譜。觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，計(jì)算產(chǎn)率。
[0036]表1 β -(3，4- 二羥基苯基)丙酮酸工業(yè)制備優(yōu)化實(shí)驗(yàn)研究的因素水平
[0037]
【權(quán)利要求】
1.一種丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在第二鹽酸、還原劑Zn-Hg和催化劑存在的條件下，β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與冰片在溶劑中反應(yīng)生成丹參素冰片酷。
2.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，步驟(1)中的第二鹽酸濃度為10-14mol/L。
3.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，所述催化劑為固體超強(qiáng)酸 S2082_/Zr02、S2082_/Ti02、S042_/Fe203、SO42VAl2O3,所述 β _ (3，4- 二羥基苯基)丙酮酸與催化劑的摩爾用量比為1: (0.03~0.15)。
4.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，所述溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的混合液，β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與溶劑的質(zhì)量比為1: (6~16)。
5.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)溫度為65°C _190°C，反應(yīng)時間為24h-28h。
6.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，所述β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸與冰片的摩爾比為1: (0.8~1.2)。
7.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，所述丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法還包括以下步驟: (2)2-甲基_4-(3，4-二乙酰氧基芐叉基)噁唑酮在第一鹽酸中水解得到β-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸。
8.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，所述步驟(2)所述反應(yīng)在丙酮中進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求1所述的丹參素冰片酯的工業(yè)化合成方法，其特征在于，步驟(2)所述的第一鹽酸濃度為0.8-1.2mol/L。
【文檔編號】C07C69/732GK103570546SQ201310470979
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月9日
【發(fā)明者】張群正, 鄭曉暉, 白亞軍, 南葉飛, 楊凌鑒, 孫宇宏 申請人:西安石油大學(xué), 西北大學(xué)