一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法。該方法包括：以甲氨基阿維菌素為原料，在極性溶劑A中溶清后加磷酸，在甲苯中析晶得甲氨基阿維菌素磷酸鹽，再以水溶解后，加入酯類溶劑B，調pH值靜止分層、真空濃縮得精品甲氨基阿維菌素游離堿，再與苯甲酸在甲基叔丁基醚中成鹽，得高含量的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽。本發(fā)明方法工藝簡單，可工業(yè)化大規(guī)模生產，產品純度較高，用于制備高端制劑。
【專利說明】一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，屬于農藥原料藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(簡稱甲維鹽)是通過阿維菌素合成的一種新型高效殺蟲殺螨劑，特別對鱗翅目害蟲有極高的生物活性，具有毒性低、殘留少、無公害等特點，因而被廣泛使用于農業(yè)生產。
[0003]中國專利文件CN103012525A提供了一種合成甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽的方法，首先將阿維菌素加入到二氯甲烷溶液中，在_20°C~_15°C條件下，加入復合氧化試劑，得到的同步氧化產物，加入七甲基二硅氮烷，在O~40°C條件下反應30min~90min，得到C4”=0被選擇性亞胺化的中間體；在-10°C~0°C條件下，以乙醇為溶劑，硼氫化鈉為還原劑，反應I~4h，得到甲胺基阿維菌素；最后加入苯甲酸成鹽得到甲維鹽。該方法反應時間短，易操作，生產成本低，甲維鹽產率為41.1%~61.2%，純度為48.3-62.5%。
[0004]甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽原料國內外含量控制標準基本都在70%以下，產品純度較低，不能滿足高端制劑需求。少量需要純度較高產品時，在采用過硅膠柱純化，該純化方法成本高，且無法實現(xiàn)大量工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供了一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，可獲得成本低、純度高的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽，解決大規(guī)模工業(yè)生產高純度甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的瓶頸問題。
[0006]術語說明:
[0007]HPLC:高效液相色譜，產品含量測定方法，常用的表達為“HPLC含量％”。
[0008]本發(fā)明的技術方案如下:
[0009]一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，包括步驟如下:
[0010](I)在溫度20°C~25°C，將甲氨基阿維菌素加入溶劑A，攪拌溶清，滴加磷酸與溶劑A的混合溶液,攪拌反應0.5~Ih ;然后加入甲苯攪拌析晶Ih ;降溫至-5°C~5°C,攪拌5~6h，離心，濾餅用-5°C~5°C甲苯洗滌；真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽；
[0011]其中，甲氨基阿維菌素原料:溶劑A總量:甲苯質量比為1: (3~6):(10~15)，甲氨基阿維菌素與磷酸摩爾比為1: (I~2);
[0012]所述溶劑A為甲醇、乙醇、乙腈之一或組合。
[0013](2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽加入水中，攪拌溶解；加入溶劑B攪拌均勻，氫氧化鈉溶液調PH值為6~8，靜止分層I~3h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿；
[0014]其中，甲氨基阿維菌素磷酸鹽:水:有機溶劑質量比為1: (10~15): (6~8);[0015]所述溶劑B為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；[0016](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿加入叔丁基甲基醚中，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸，攪拌反應2~5h，向反應液中滴加正己烷，2~3h滴加完畢， 攪拌反應2~3h，過濾，濾餅用正己烷洗滌I~2遍，真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品；[0017]其中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1: (1.0~1.2)，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1:(4.5~5.5): (9~11)。[0018]本發(fā)明所得甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品HPLC方法測定含量大于95%。質量百分比。[0019]優(yōu)選的，步驟(1)中甲氨基阿維菌素與溶劑A的質量比1:3-5。[0020]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中，甲氨基阿維菌素:溶劑A總量:甲苯質量比為1: (4 ~4.5):12ο[0021]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述的溶劑A為乙腈。[0022]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中的甲氨基阿維菌素與磷酸的摩爾比為1:1.2。[0023]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中磷酸濃度為14_16wt%。[0024]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的溶劑B為乙酸乙酯。[0025]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，甲氨基阿維菌素鹽冰:溶劑B質量比為1:12:7。[0026]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，靜止分層時間為lh。[0027]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，所述真空濃縮溫度為50~55°C。[0028]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為 1:1.1。[0029]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1:5:10。[0030]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)、(3)中所述真空烘干產品的溫度為30°C。[0031]本發(fā)明所用甲氨基阿維菌素原料為市購原料，或者按現(xiàn)有技術制備的甲氨基阿維菌素粗品，甲氨基阿維菌素原料含量一般在50-68wt%。[0032]根據(jù)本發(fā)明，一個優(yōu)選的方案為，一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，步驟如下:[0033](I)在溫度20°C~25°C，將含量62_65wt%的甲氨基阿維菌素200kg加入到800kg 乙腈中，攪拌溶清；反應液中滴加17kg磷酸與IOOkg乙腈配制的混合溶液攪拌反應0 .5~ Ih0加入甲苯2400kg攪拌析晶Ih,降溫至_5°C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用_5°C~ 5°C甲苯洗滌。30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg，HPLC含量90.3%。[0034](2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg加入1932kg水中，攪拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg攪拌均勻。用濃度30wt%的氫氧化鈉溶液調pH值為6~8，靜止分層I~3h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿102kg， HPLC 含量 96.5%。[0035](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿102kg加入叔丁基甲基醚510kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷 1020kg, 2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽109kg。HPLC含量97.6%。
[0036]本發(fā)明以甲氨基阿維菌素粗品為原料，在極性溶劑A與甲苯的等溶劑中精制為甲氨基阿維菌素磷酸鹽，再以水為溶劑，攪拌溶解后，加入酯類溶劑B，調pH值將甲氨基阿維菌素萃取至有機相，真空濃縮得到精品甲氨基阿維菌素，最后再與苯甲酸在甲基叔丁基醚中成鹽，得到含量較高的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽純品。
[0037]本發(fā)明的有益效果:
[0038]1、為了解決現(xiàn)有技術中高純度甲氨基阿維菌素產品的工業(yè)生產難題，本發(fā)明首先提出了一種新的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，本方法可以大大提高產品的純度，所得甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品HPLC含量可達97%以上，適于配制高端制劑。
[0039]2、本發(fā)明的精制方法采用了較為簡單的工藝，相對于過硅膠柱純化方法成本大大降低低，且能夠方便地進行大規(guī)模工業(yè)化生產。工藝重復性好，所得產品質量穩(wěn)定。
【具體實施方式】
[0040]下面結合實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步闡述，所述的實施例只是用來說明本發(fā)明，而不應當被視為是對本發(fā)明的限制。實施例中使用的甲氨基阿維菌素原料，含量64wt%,市場購買。磷酸濃度為14.5wt%。
[0041]實施例1
[0042]一種甲氨基阿維菌素的精制方法，步驟如下:
[0043](I)保持溫度20°C~25 °C，將甲氨基阿維菌素200kg加入800kg乙腈中，攪拌溶清。反應液中滴加17kg磷酸與IOOkg乙腈配制的混合溶液,攪拌反應0.5~lh。加入甲苯2400kg攪拌析晶Ih,降溫至-5° C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用_5°C~5°C甲苯洗漆。30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg，HPLC含量90.3%。
[0044](2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg加入1932kg水中，攪拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg攪拌均勻。用30被％濃度的氫氧化鈉溶液調pH值為6.8，靜止分層1.5h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿102kg，HPLC含量 96.5%ο
[0045](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿102kg加入叔丁基甲基醚510kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷1020kg, 2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽109kg。HPLC含量97.2%。
[0046]實施例2
[0047]一種甲氨基阿維菌素的精制方法，步驟如下:
[0048](I)保持溫度20°C~25 °C，將甲氨基阿維菌素200kg加入600kg乙腈中，攪拌溶清。反應液中滴加28.3kg磷酸與IOOkg乙腈配置的混合溶液，攪拌反應0.5~lh。加入甲苯2000kg攪拌析晶Ih,降溫至_5°C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用_5°C~5°C甲苯洗滌。30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽165kg，HPLC含量88.4%。
[0049](2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽165kg加入1650kg水中，攪拌溶解。加入乙酸乙酯990kg攪拌均勻。30被％濃度的氫氧化鈉溶液調pH值為7，靜止分層lh，分離有機相，35~65 °C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿110kg，HPLC含量95.5%。[0050](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿IlOkg加入叔丁基甲基醚495kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸14.0kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷 990kg，2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30°C 真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽110kg。HPLC含量96.8%。[0051]實施例3[0052]一種甲氨基阿維菌素的精制方法，步驟如下:[0053](I)保持溫度20°C~25°C，將甲氨基阿維菌素200kg加入1000kg乙腈中，攪拌溶清。反應液中滴加14.2kg磷酸與IOOkg乙腈配置的混合溶液，攪拌反應0.5~lh。加入甲苯3000kg攪拌析晶Ih,降溫至_5°C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用_5°C~5°C甲苯洗滌。30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽158kg，HPLC含量90.4%。[0054](2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽158kg加入2370kg水中，攪拌溶解。加入乙酸乙酯1264kg攪拌均勻。30被％濃度的氫氧化鈉溶液調pH值為7.5，靜止分層2.5h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿109kg，HPLC含量94.8%ο[0055](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿109kg加入叔丁基甲基醚599.5kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸16.8kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷 1199kg，2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30°C 真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽112kg。HPLC含量95.5%。[0056]實施例4[0057]一種甲氨基阿維菌素的精制方法，步驟如下:[0058](I)保持溫度20°C~25 °C，將甲氨基阿維菌素200kg加入800kg甲醇中，攪拌溶清。反應液中滴加17kg磷酸與IOOkg甲醇配置的混合溶液，攪拌反應0.5~lh。加入甲苯 2400kg攪拌析晶Ih,降溫至-5°C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用_5°C~5°C甲苯洗漆。 30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽163kg，HPLC含量91.2%。[0059](2)將步驟(1)中 制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽163kg加入1932kg水中，攪拌溶解。加入乙酸異丙酯1127kg攪拌均勻。30被％濃度的氫氧化鈉溶液調pH值為7，靜止分層3h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿105kg，HPLC含量95.5%。[0060](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿105kg加入叔丁基甲基醚510kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷 1020kg, 2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30°C 真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽110kg。HPLC含量97.5%。[0061]實施例5[0062]一種甲氨基阿維菌素的精制方法，步驟如下:[0063](I)保持溫度20°C~25 °C，將甲氨基阿維菌素200kg加入800kg乙醇中，攪拌溶清。反應液中滴加17kg磷酸與IOOkg乙醇配置的混合溶液,攪拌反應0.5~lh。加入甲苯 2400kg攪拌析晶Ih,降溫至-5°C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用_5°C~5°C甲苯洗漆。 30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽160kg，HPLC含量93.3%。[0064](2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽160kg加入1932kg水中，攪拌溶解。加入乙酸丁酯1127kg攪拌均勻。30被％濃度的氫氧化鈉溶液調pH值為7.5，靜止分層1.5h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿102kg，HPLC含量95.6%。[0065](3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿102kg加入叔丁基甲基醚510kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷 1020kg，2~3h滴加完畢，攪拌反應2.5h。離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗滌2遍，30°C 真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽105kg。HPLC含量97.1%。
【權利要求】
1.一種甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的精制方法，包括步驟如下: (1)在溫度20°c~25°C，將原料甲氨基阿維菌素加入溶劑A，攪拌溶清，滴加磷酸與溶劑A的混合溶液,攪拌反應0.5~Ih ;然后加入甲苯攪拌析晶Ih ;降溫至-5°C~5°C,攪拌5~6h，離心，濾餅用-5°C~5°C甲苯洗滌；真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽； 其中，甲氨基阿維菌素原料:溶劑A總量:甲苯質量比為1: (3~6):(10~15)，甲氨基阿維菌素與磷酸摩爾比為1: (1~2); 所述溶劑A為甲醇、乙醇、乙腈之一或組合。 (2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽加入水中，攪拌溶解；加入溶劑B攪拌均勻，氫氧化鈉溶液調PH值為6~8，靜止分層I~3h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿； 其中，甲氨基阿維菌素磷酸鹽:水:有機溶劑質量比為1: (10~15): (6~8); 所述溶劑B為乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯； (3 )將步驟(2 )中的甲氨基阿維菌素游離堿加入叔丁基甲基醚中，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸，攪拌反應2~5h，向反應液中滴加正己烷，2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h，過濾，濾餅用正己烷洗滌I~2遍，真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽產品； 其中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1: (1.0~1.2)，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1:(4.5~5.5): (9~11)。
2.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟(1)中，甲氨基阿維菌素:溶劑A總量:甲苯質量比為1: (4~4.5):12。
3.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟(1)中的甲氨基阿維菌素與磷酸的摩爾比為1: 1.2。
4.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟(1)中磷酸溶液濃度為14-16wt%。
5.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟(2)中，甲氨基阿維菌素鹽:水:溶劑B質量比為1:12:7。
6.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟(2)中，所述真空濃縮溫度為50~55。。。
7.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟(3)中，甲氨基阿維菌素游離堿與苯甲酸摩爾比為1:1.1，甲氨基阿維菌素游離堿與叔丁基甲基醚、正己烷質量比為1:5:10。
8.如權利要求1所述的精制方法，其特征在于，步驟如下: (1)在溫度20°C~25°C，將含量62-65wt%的甲氨基阿維菌素200kg加入到800kg乙腈中，攪拌溶清；反應液中滴加17kg磷酸與IOOkg乙腈配制的混合溶液攪拌反應0.5~Ih ;加入甲苯2400kg攪拌析晶Ih,降溫至_5°C~5°C,攪拌5~6h,離心,濾餅用-5°C~5°C甲苯洗滌。30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg，HPLC含量90.3% ； (2)將步驟(1)中制得的甲氨基阿維菌素磷酸鹽161kg加入1932kg水中，攪拌溶解。加入乙酸乙酯1127kg攪拌均勻；用濃度30wt%的氫氧化鈉溶液調pH值為6~8，靜止分層I~3h，分離有機相，35~65°C真空濃縮，得到精品甲氨基阿維菌素游離堿102kg，HPLC含量 96.5% ； (3)將步驟(2)中的甲氨基阿維菌素游離堿102kg加入叔丁基甲基醚510kg，攪拌溶解，保持溫度20~25°C，加入苯甲酸15.45kg，攪拌反應2~5h，向反應中滴加正己烷1020kg， 2~3h滴加完畢，攪拌反應2~3h.離心過濾，濾餅用正己烷200kg洗 滌2遍，30°C真空烘干產品，得到甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽109kg。
【文檔編號】C07H1/06GK103497226SQ201310473061
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月11日 優(yōu)先權日:2013年10月11日
【發(fā)明者】方明鋒, 劉全才, 孟祥杰, 孔梅, 吳連勇 申請人:齊魯晟華制藥有限公司