一種高純度鹽酸美金剛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度鹽酸美金剛的制備方法，是以1-羥基-3,5-二甲基三環(huán)[3,3,1,13,7]癸烷為起始原料，經(jīng)氨化、水解、成鹽結(jié)晶后得到高純度鹽酸美金剛，其中氨化是向含有1-羥基-3,5-二甲基三環(huán)[3,3,1,13,7]癸烷、三氯乙腈的醋酸溶液中滴加硫酸溶液，制得中間體A—1-三氯乙酰胺基-3,5-二甲基三環(huán)[3,3,1,13,7]癸烷，中間體A在無機強堿及含水一元醇作用下水解，得到美金剛堿；美金剛堿與鹽酸成鹽、結(jié)晶，制得鹽酸美金剛。本發(fā)明方法制備的鹽酸美金剛的純度大于99.9%，工藝簡捷，反應(yīng)溫度低，安全性好，收率高，成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種高純度鹽酸美金剛的制備方法
一、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種已知藥物的制備方法，具體地說是一種高純度鹽酸美金剛的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
二、【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸美金剛(memantine hydrocloride,式(I)),化學(xué)名為3，5_ 二甲基三環(huán)[3，3，I, I3’7]癸烷-1-胺鹽酸鹽，是由德國Merz公司開發(fā)的老年癡呆癥治療藥，是N-甲基-D-天冬氨酸受體具有中等親和力的非競爭性的拮抗劑，主要作用于大腦中的谷酰胺系統(tǒng)，可保護神經(jīng)細(xì)胞免遭過量興奮性氨基酸的毒性作用。鹽酸美金剛不僅對輕度阿爾茨海默癥(AD)有效，而且能顯著改善重度AD的臨床癥狀，在和乙酰膽堿酯酶抑制劑合用時可顯著增加療效，是一個具有市場前景的治療癡呆癥(尤其是AD)的神經(jīng)保護類藥物，2003年被FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度AD癥。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)制備鹽酸美金剛，主要采用的是先合成具有如下式(V)或式(VI)特征的中間體，中間體經(jīng)水解(式(V))或氫化(式(VI))、成鹽制得鹽酸美金剛。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種高純度鹽酸美金剛的制備方法，包括氨化、水解和成鹽結(jié)晶各單元過程，其特征在于: 所述氨化是將1-羥基-3，5- 二甲基三環(huán)[3，3，I, I3’7]癸烷和三氯乙腈溶于冰醋酸中，然后滴加質(zhì)量濃度70%-98%的硫酸溶液，其中H2SO4與1-羥基-3，5- 二甲基三環(huán)[3，3，I, I3’7]癸烷的摩爾比為2-5:1，在40-70°C下攪拌反應(yīng)2-4小時，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌析晶，過濾并干燥得到中間體A ； 所述水解是將所述中間體A加入無機堿溶液中，于50-90°C攪拌反應(yīng)4-6小時，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液濃縮回收有機溶劑，然后加入水不溶性有機溶劑萃取，合并有機相，加入干燥劑干燥后過濾并濃縮得到中間體B ;所述無機堿溶液為無機強堿、水和一元醇構(gòu)成的混合溶液；所述水不溶性有機溶劑選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或幾種； 所述成鹽結(jié)晶是將所述中間體B加入乙醇中溶解，滴加鹽酸溶液成鹽，過濾后向濾液中加入沉淀劑，于-5~10°C攪拌析晶，過濾并干燥后即得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 氨化過程中1-羥基_3，5-二甲基三環(huán)[3，3，1，13’7]癸烷與三氯乙腈的質(zhì)量比為1:0.8-1 ;1-羥基-3，5-二甲基三環(huán)[3，3，I, I3，7]癸烷與冰醋酸的質(zhì)量比為1:1.8-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 氨化過程中所述干燥是在30-70°C下減壓干燥不少于8小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的制備方法，其特征在于: 水解過程中所述無機堿選自KOH或NaOH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于: 水解過程中所述無機堿為NaOH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 水解過程中所述無機堿溶液中水與一元醇的體積比為1:3-5 ;所述一元醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 水解過程中所述中間體A與所述無機堿的摩爾比為1:6-9 ;水解過程中所述中間體A的質(zhì)量與水和一元醇的總體積之比為lg:5-15mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 成鹽結(jié)晶過程中所述沉淀劑選自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于: 成鹽結(jié)晶過程中所述干燥是在30-70°C下減壓干燥不少于8小時。
【文檔編號】C07C209/62GK103524353SQ201310475585
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月12日
【發(fā)明者】吳標(biāo), 凌林, 張嚴(yán)金 申請人:合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司