N-(-1-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提出了一種化合物，該化合物為式I所示N-(-1-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物。利用該化合物，能夠用于在制備治療或者預(yù)防血栓素受體相關(guān)疾病，或者用于治療或者預(yù)防血栓癥和/或高血壓的藥物。
【專利說明】N-(-1-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物及其制備方法和用
途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及N-(-l-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物及其制備方法和用途。更具體的，本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的通式I所示的N- (-1-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物以及衍生物，其制備方法、藥物組合物及其在制備治療與血栓素受體相關(guān)的疾病，尤其是血栓癥、高血壓等心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 心血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一，全球每年約有1700萬人死于心血管疾病，其發(fā)病率和死亡率已超過腫瘤疾病而躍居世界第一。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，心血管疾病死亡人數(shù)約占總死亡人數(shù)的35%。在多數(shù)國(guó)家，心血管病是45歲以上男性的第一死亡原因，是女性的第二死因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)2009年城市人口死于心血管疾病的比例是128.19人/十萬人。
[0003]高居不下的發(fā)病率也帶來了龐大的市場(chǎng)規(guī)模。多年來在我國(guó)臨床用藥金額中，心血管疾病用藥一直排在抗生素和抗腫瘤藥之后，位列前三。2009年市場(chǎng)銷售額接近700億元，年平均增長(zhǎng)率達(dá)到17%。其中，抗血栓藥物市場(chǎng)也有了較快的增長(zhǎng)。2011年，抗血栓藥物全球市場(chǎng)規(guī)模有望超過180億美元。
[0004]目前，在臨床上用于抗血栓的藥物主要有抗凝血藥、溶栓藥和抗血小板藥。其中，抗血小板藥物使用最廣，是血栓性疾病防治的重要手段，占血栓性疾病防治的重要手段，占抗血栓藥物50%以上。然而，在目前使用的抗血小板治療藥物仍存在著不同的缺陷，如:血小板功能的弱抑制，ADP-介導(dǎo)信號(hào)發(fā)送路徑被阻塞，起效時(shí)間長(zhǎng)，無法將靜脈內(nèi)的整合素a IIbii 3拮抗劑療法轉(zhuǎn)化為口服療法，以及不能徹底的減少血栓形成的發(fā)生等等。因此，開發(fā)出更高效、安全的新型藥物是目前各大藥企的研究熱點(diǎn)。
[0005]血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病，臨床上稱為血栓性疾病。血栓性疾病嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢(shì)，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。近幾年，在臨床需求漸增的推動(dòng)下，抗血栓藥物市場(chǎng)有了較快的增長(zhǎng)。2011年，抗血栓藥物全球市場(chǎng)規(guī)模接近180億美元。
[0006]目前，臨床上用于抗血栓的藥物中使用最廣的是抗血小板藥物，占抗血栓藥物50%以上，因此抗血小板藥物具有巨大的市場(chǎng)潛力。同時(shí)，由于目前已上市的抗血小板藥物均存在一定程度的缺點(diǎn)，而療效好、安全性高且服用方便的藥物非常少，因此成功的開發(fā)抗血小板新藥具有巨大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種能夠用于制備藥物的化合物。
[0008]本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的:[0009]由于血小板在心腦血管血栓形成中的核心作用，抗血小板治療是治療心腦血管動(dòng)脈疾病方法中行之有效的方法之一。但是，在目前使用的抗血小板治療藥物仍存在著不同的缺陷，而療效、安全性優(yōu)且服用方便的藥物非常少，因此成功的開發(fā)抗血小板新藥具有巨大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。
[0010]根據(jù)作用機(jī)制的不同，可以將抗血小板藥物分為TXA2抑制劑(COX1抑制劑和TP受體拮抗劑)、ADP拮抗劑、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、PARl受體拮抗劑、PDE抑制劑、血小板聚集抑制劑等等。我們選擇了 TP受體拮抗劑作為研究重點(diǎn)。原因?yàn)?
[0011]1.TP受體拮抗劑具有抑制TXA2合成的作用，因此在血栓形成初期便能起到積極的抑制作用；
[0012]2.TP受體拮抗劑與同樣可抑制TXA2合成的COX1抑制劑相比，具有更強(qiáng)的針對(duì)性，從而避免了選擇COX1為作用點(diǎn)時(shí)選擇性差得缺點(diǎn)，因此具有更好的治療潛力；
[0013]縱觀以上市和在研的抗血小板藥物，成功上市的TP受體拮抗劑為空白，因此避開了與世界各大制藥公司的競(jìng)爭(zhēng)，研發(fā)空間較大。
[0014]在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合物為式I所示N-(-l-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式I所示N-(-1-氫-茚-1-基)磺酰胺類化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，對(duì)于所述取代的苯環(huán)或取代的芳香雜環(huán)，每個(gè)環(huán)上包括I~3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氫或其同位素，鹵素，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C12直鏈或支鏈的烷基，未取代或由1-3個(gè)鹵素和/或苯基取代的C1-C12直鏈或支鏈的烷氧基，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C2-C12直鏈或支鏈的不飽和烴基，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C3-C6環(huán)烷基，由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基，由C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基，羥基，氰基，硝基，C1-C6直鏈或支鏈的羥烷基，以及巰基，-NR4R5, -NCOR4R5, -SR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -COR4, -CONR4R5 或-0C0R5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，對(duì)于所述取代的苯環(huán)或取代的芳香雜環(huán)，所述取代的苯環(huán)或取代的芳香雜環(huán)被多個(gè)取代基取代，其中，所述多個(gè)取代基中的兩個(gè)與其相鄰的碳原子或雜原子一起形成含有I至3個(gè)選自N、O和S中的雜原子的5-7元雜環(huán)，所述5-7元雜環(huán)任選地被選自下列的取代基所取代:氫或其同位素，鹵素，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基，以及羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， R1為取代或未取代的選自下列的基團(tuán):苯環(huán)、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、咪唑、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉或嘌呤， 任選地，R1被選自下列的取代基取代:氫，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基，未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C2-C6直鏈或支鏈的不飽和烴基，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C3-C4環(huán)烷基，由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基，由C3-C4環(huán)烷基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基，羥基，-SO2R4, -COR4, -SO2NR4R5, -OCOR4, -NR4R5 以及-NCO R4R5 ;任選地，R1被多個(gè)取代基取代，所述多個(gè)取代基中的兩個(gè)取代基與其相鄰的碳原子一起形成含有2個(gè)O原子的5兀雜環(huán)； R2選自氫、羧基、未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基、未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的羧基； R3選自氫、鹵素、未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、-NR4R5、-NC0R4R5、-S02R4、-S02NR4R5 或-OCOR4 ； R4和R5各自獨(dú)立地為氫、鹵素、或者未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基； 所述的鹵素為氟、氯或溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R1為取代或未取代的選自下列的基團(tuán):苯環(huán)、批咯、呋喃、噻吩以及吡啶； 任選地，R1被選自下列的取代基取代:氫，鹵素，未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基，未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷氧基，由C3-C4環(huán)烷基取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基，以及羥基；任選地，R1被多個(gè)取代基取代，所述多個(gè)取代基中的兩個(gè)取代基與其相鄰的碳原子一起連接形成含有2個(gè)O原子的5元雜環(huán)；R2為選自氫，以及未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的羧基； R3選自氫，鹵素，未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷氧基，羥基以及-OCOR4 ； R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，以及未取代或由1-3個(gè)鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基； 所述的鹵素為氟或氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， R1為取代或未取代的苯環(huán)， 任選地，R1被選自下列的取代基取代:氫、鹵素以及羥基； 任選地，R1被多個(gè)取代基取代，所述多個(gè)取代基中的兩個(gè)取代基與其相鄰的碳原子一起形成含有2個(gè)O原子的5元雜環(huán)； R2為氫； R3選自氫，鹵素，未取代或者由1-3個(gè)鹵素或苯基取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷氧基，以及羥基； R4和R5各自獨(dú)立地為氫或甲基； 所述的鹵素為氟或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其其特征在于，所述化合物為選自下列的一種或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物
8.一種制備權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟: 使式Ia所示化合物與式2a所示化合物進(jìn)行縮合，以便獲得式3a所示化合物； 使所述式3a所述化合物發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，以便獲得式4a所示化合物； 使所述式4a所示化合物與式5a所示化合物發(fā)生還原胺化反應(yīng)，以便獲得式6a所示化合物；使所述式6a所示化合物與丙二酸二乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，以便獲得式7a所示化合物； 使所述式7a所示化合物發(fā)生水解反應(yīng)，以便獲得式8a所示化合物；以及 基于下列至少之一，所述式8a所示化合物獲得所述式I所示化合物: 使所述式8a所示化合物和氨基酸酯或丙二酸甲酯單鉀鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，并將所述縮合反應(yīng)產(chǎn)物在堿性條件下水解，以便獲得式I所示化合物，
9.一種藥物組合物，其特征在于，包括: 權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物；以及 藥學(xué)上可以接受的賦形劑， 任選地所述藥物組合物為用于治療或者預(yù)防血栓素受體相關(guān)疾病,或者用于治療或者預(yù)防血栓癥和/或高血壓。
10.權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，其中，所述藥物用于治療或者預(yù)防血栓素受體相關(guān)疾病，或者用于治療或者預(yù)防血栓癥和/或高血壓。
【文檔編號(hào)】C07C311/29GK103539709SQ201310476325
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月22日
【發(fā)明者】許勇, 樂洋, 郭滌亮, 李莉娥 申請(qǐng)人:人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司