一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，包括氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、取代反應(yīng)、重排水解反應(yīng)、氯甲基化反應(yīng)共5個(gè)反應(yīng)步驟，原料2,3-二甲基吡啶經(jīng)過氧化反應(yīng)生成吡啶氮氧化物，吡啶氮氧化物經(jīng)過消化反應(yīng)制備出2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，再經(jīng)過取代反應(yīng)得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，然后經(jīng)過重排水解反應(yīng)得2-羥基-4-烷氧基吡啶化合物，最后經(jīng)過氯甲基化反應(yīng)得到精制的氯甲基吡啶化合物。本發(fā)明生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢物得到循環(huán)利用，既保護(hù)了環(huán)境，又綜合利用的廢物資源，變廢為寶，化害為利，且大幅度降低了生產(chǎn)成本，產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。
【專利說明】—種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)工藝領(lǐng)域，具體涉及拉唑類藥物中間體一氯甲基吡啶衍生物的生產(chǎn)工藝流程。
【背景技術(shù)】
[0002]消化系統(tǒng)疾病一直是威脅人類健康且難以治愈的一類疾病，其中消化性潰瘍的發(fā)病率占全人類的5%，而拉唑類藥物是目前治療消化性潰瘍最有效的藥物，因此拉唑類藥物一直躋身于21世紀(jì)十大暢銷藥之列。這直接導(dǎo)致其藥物前體氯甲基吡啶衍生物的市場(chǎng)大量需求。而中國(guó)幾乎沒有生產(chǎn)此類中間體的廠家，需求大多從印度進(jìn)口。據(jù)調(diào)查，造成這一現(xiàn)象的主要原因是工藝流程長(zhǎng)、生產(chǎn)成本高、在工業(yè)化生產(chǎn)該產(chǎn)品中產(chǎn)生的“三廢”難以處理、環(huán)境污染嚴(yán)重、重復(fù)利用困難等。
[0003]中國(guó)專利申請(qǐng)CN102603620A (201210010970)公開了一種氯甲基吡啶或其吡啶衍生物鹽酸鹽的合成方法，但此方法只適用于2號(hào)位和6號(hào)位均為氫的吡啶原料。發(fā)明專利CN200910035011.2公開了一種2-氯甲基-4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶鹽酸鹽的純化方法，提出了以丙酮和石油醚按照2~3:1的體積配比作為最終產(chǎn)物的洗滌劑的方法，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，但是沒有提出其他步驟的具體操作方法。而其他相關(guān)報(bào)道也非常少。
[0004]為彌補(bǔ)此類化合物合成技術(shù)的空缺，本發(fā)明從環(huán)境保護(hù)以及原材料的最大限度循環(huán)使用等方面出發(fā)，設(shè)計(jì)了一套完整的氯甲基吡啶衍生物合成工藝流程。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，而提供一種生產(chǎn)成本相對(duì)較低、對(duì)環(huán)境友好、對(duì)廢物進(jìn)行最大限度的循環(huán)利用的氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
[0006]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法采用以下技術(shù)方案:
本發(fā)明從環(huán)境保護(hù)以及原材料的最大限度循環(huán)使用等方面設(shè)計(jì)了一套完整的氯甲基吡啶衍生物合成工藝流程。本發(fā)明一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法采用以下生產(chǎn)原料、工藝流程:
1)氧化反應(yīng):將2，3-二甲基吡啶用3倍體積乙酸稀釋，滴加催化量的濃硫酸，升溫到8(Tl00°C，滴加質(zhì)量濃度為28~32%的雙氧水，滴加完畢保溫反應(yīng)4~5 h，反應(yīng)完畢，用還原劑淬滅，減壓蒸餾回收溶劑，殘留液一吡啶氮氧化物直接進(jìn)行下步反應(yīng)；蒸餾出來的乙酸和水用共沸精餾法分離，得到的乙酸重復(fù)利用。雙氧水的質(zhì)量濃度一般以30%為佳；
2)硝化反應(yīng):將氧化反應(yīng)所得的吡啶氮氧化物在溫度<10°C下加入濃硫酸，隨后升溫至8(T90°C，緩慢滴加濃硫酸與濃硝酸體積比2.5^3.5:1的混酸，在該反應(yīng)步驟注意添加NO2尾氣吸收設(shè)備以利于環(huán)境保護(hù)，滴加完畢保溫反應(yīng)4 lh，以6h為佳，中控終點(diǎn)；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中，攪拌下用堿中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工業(yè)化的有機(jī)溶劑萃取并分離出有機(jī)相，干燥并減壓蒸干有機(jī)相，得到黃色固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，即得純品2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取劑經(jīng)減壓蒸餾可重復(fù)利用，水相進(jìn)一步處理得到Na2S04、NaN03及其它無機(jī)鹽。滴加的混酸中以濃硫酸的質(zhì)量濃度為98%、濃硝酸的質(zhì)量濃度為65%為宜，混酸中濃硫酸與濃硝酸體積比以3:1為佳；
3)取代反應(yīng):將硝化反應(yīng)中得到的2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K2C03、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，6(T80°C反應(yīng)5飛h，中控終點(diǎn)；反應(yīng)完全后，冷卻并減壓蒸餾，所得餾分確定醇含量后可重復(fù)利用；減壓蒸餾后得到的粘稠物用甲苯萃取并過濾，濾液減壓蒸餾，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重復(fù)利用，濾餅為無機(jī)鹽，與硝化反應(yīng)中的廢水合并處理 ；
4)重排水解反應(yīng):向取代反應(yīng)得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和濃H2SO4,9(T105°C反應(yīng)8~12h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，減壓蒸餾得到重排產(chǎn)物和少量殘留乙酸與乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至中性，再加入3eq的l(Tl5%Na0H溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，55飛5°C反應(yīng)7~15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，冷卻并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、過濾、濾液減壓蒸餾，得2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物。減壓蒸餾所得的乙酸和乙酸酐的混合液通過分餾分離回收，重復(fù)利用；萃取劑乙酸乙酯亦重復(fù)利用；得到的醋酸鈉廢水，做進(jìn)一步環(huán)保處理后排放；
5)氯甲基化反應(yīng):將重排水解反應(yīng)得到的2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物溶于二氯甲烷中，并加入催化量的DMF，添加堿液吸收裝置，在-l(Tl(TC條件下加入氯化亞砜，保溫反應(yīng):3`6 h，反應(yīng)完全后，蒸餾濃縮到五分之一到七分之一的體積，向其中滴加乙酸乙酯，慢慢析出白色晶狀固體，過濾，濾餅用丙酮-乙醇重結(jié)晶，得到精制的本發(fā)明氯甲基吡啶衍生物產(chǎn)品，濾液加入冷的NaOH溶液處理排放，乙酸乙酯亦可通過減壓蒸餾進(jìn)行回收；蒸餾回收的氯化亞砜和二氯甲烷的混合物，再加入適量的氯化亞砜確定比例后重復(fù)利用。
[0007]本發(fā)明采用以上技術(shù)方案后，過程中產(chǎn)生的廢物得到循環(huán)利用，既保護(hù)了環(huán)境，又綜合利用的廢物資源，變廢為寶，化害為利，且大幅度降低了生產(chǎn)成本，可謂一舉多得。研究表明，采用本發(fā)明提供的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，生產(chǎn)出的氯甲基吡啶衍生物比進(jìn)口產(chǎn)品的價(jià)格降低40-60%，產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0008]圖1是氧化反應(yīng)工藝流程圖；
圖2是硝化反應(yīng)工藝流程；
圖3是取代反應(yīng)工藝流程圖；
圖4是重排水解反應(yīng)工藝流程圖；
圖5是氯甲基化反應(yīng)工藝流程圖；
圖6本發(fā)明一種氯甲基吡啶衍生物的生產(chǎn)方法工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0009]為描述本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法做進(jìn)一步詳細(xì)說明:
由圖1、圖2、圖3、圖4、圖5看出，本發(fā)明一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法包括氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、取代反應(yīng)、重排水解反應(yīng)、氯甲基化反應(yīng)共5個(gè)反應(yīng)步驟。[0010]1.氧化反應(yīng) 由圖1所示的氧化反應(yīng)工藝流程圖看出，將2，3-二甲基吡啶用3倍體積乙酸稀釋，滴加催化量的濃硫酸，升溫到8(Tl00°C，滴加30%雙氧水，滴加完畢保溫反應(yīng)4~5 h，反應(yīng)完畢，用還原劑淬滅，減壓蒸餾回收溶劑，殘留液直接進(jìn)行下步反應(yīng)。蒸餾出來的乙酸和水用共沸精餾法分離，得到的乙酸重復(fù)利用。
[0011]2.硝化反應(yīng)
由圖2所示的硝化反應(yīng)工藝流程圖看出，步驟I所得的吡啶氮氧化物在溫度<10°C下加入濃硫酸，隨后升溫至8(T90°C，緩慢滴加濃硫酸與濃硝酸體積比3:1的混酸(添加勵(lì)2尾氣吸收設(shè)備)，滴加完畢保溫反應(yīng)6h，中控終點(diǎn)；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中，攪拌下用堿中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯萃取并分離出有機(jī)相，干燥并減壓蒸干有機(jī)相，得到黃色固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，即得純品2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取劑經(jīng)減壓蒸餾可重復(fù)利用，水相進(jìn)一步處理得到Na2S04、NaNO3及其它無機(jī)鹽。
[0012]3.取代反應(yīng)
由圖3所示的取代反應(yīng)工藝流程圖看出，步驟2中得到的2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K2CO3、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，6(T80°C反應(yīng)5飛h，中控終點(diǎn)；反應(yīng)完全后，冷卻并減壓蒸餾，所得餾分確定醇含量后可重復(fù)利用；減壓蒸餾后得到的粘稠物用甲苯萃取并過濾，濾液減壓蒸餾，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重復(fù)利用，濾餅為無機(jī)鹽，與硝化反應(yīng)中的廢水合并處理；
4.重排水解反應(yīng)
由圖4所示的重排水解反應(yīng)工藝流程圖看出，向步驟3得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和催化量濃H2S04，9(Tl05°C反應(yīng)8~12h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，減壓蒸餾得到重排產(chǎn)物和少量殘留乙酸與乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至中性，再加入3eq的10~15%Na0H溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，55~65°C反應(yīng)7~15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，冷卻并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、過濾、濾液減壓蒸餾，得2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物。減壓蒸餾所得的乙酸和乙酸酐的混合液通過分餾分離回收，重復(fù)利用；萃取劑乙酸乙酯亦重復(fù)利用；得到的醋酸鈉廢水，做進(jìn)一步環(huán)保處理后排放；
5.氯甲基化反應(yīng)
由圖5所示的氯甲基化反應(yīng)工藝流程圖看出，將步驟4中反應(yīng)得到的2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物溶于二氯甲烷中，并加入催化量的DMF，添加堿液吸收裝置，在-1(T10°C條件下加入氯化亞砜，保溫反應(yīng)3飛h，反應(yīng)完全后，蒸餾濃縮到五分之一到七分之一的體積，向其中滴加乙酸乙酯，慢慢析出白色晶狀固體，過濾，濾餅用丙酮-乙醇重結(jié)晶，得到精制的本發(fā)明氯甲基吡啶衍生物產(chǎn)品，濾液加入冷的NaOH溶液處理排放，乙酸乙酯亦可通過減壓蒸餾進(jìn)行回收；蒸餾回收的氯化亞砜和二氯甲烷的混合物，再加入適量的氯化亞砜確定比例后重復(fù)利用
由圖6所示的本發(fā)明一種氯甲基吡啶衍生物的生產(chǎn)方法工藝流程圖并結(jié)合圖1、2、3、
4、5看出，本發(fā)明包括氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、取代反應(yīng)、重排水解反應(yīng)、氯甲基化反應(yīng)共5個(gè)反應(yīng)步驟，原料2，3- 二甲基吡啶經(jīng)過氧化反應(yīng)生成吡啶氮氧化物，吡啶氮氧化物經(jīng)過消化反應(yīng)制備出2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，再經(jīng)過取代反應(yīng)得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，然后經(jīng)過重排水解反應(yīng)得2-羥基-4-烷氧基吡啶化合物，最后經(jīng)過氯甲基化反應(yīng)得到精制的氯甲基 吡啶化合物。
【權(quán)利要求】
1.一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于它采用以下生產(chǎn)原料、工藝流程: O氧化反應(yīng):將2，3-二甲基吡啶用乙酸稀釋，滴加一定量的濃硫酸，升溫到8(Tl00°C，滴加質(zhì)量濃度為28~32%的雙氧水，滴加完畢保溫反應(yīng)4~5 h，反應(yīng)完畢，用還原劑淬滅，減壓蒸餾回收溶劑，殘留液一吡啶氮氧化物直接進(jìn)行下步反應(yīng)；蒸餾出來的乙酸和水用共沸精餾法分離，得到的乙酸重復(fù)利用； 2)硝化反應(yīng):將氧化反應(yīng)所得的吡啶氮氧化物在溫度<10°C下加入濃硫酸，隨后升溫至8(T90°C，緩慢滴加濃硫酸與濃硝酸體積比2.5^3.5:1的混酸，在該反應(yīng)步驟注意添加NO2尾氣吸收設(shè)備以利于環(huán)境保護(hù)，滴加完畢保溫反應(yīng)4 lh，以6h為佳，中控終點(diǎn)；反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液冷卻后倒入冰水中，攪拌下用堿中和至pH=8~10，加入乙酸乙酯或其他利于工業(yè)化的有機(jī)溶劑萃取并分離出有機(jī)相，干燥并減壓蒸干有機(jī)相，得到黃色固體粗產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，即得純 品2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；萃取劑經(jīng)減壓蒸餾可重復(fù)利用，水相進(jìn)一步處理得到Na2S04、NaNO3及其它無機(jī)鹽。 3)取代反應(yīng):將硝化反應(yīng)中得到的2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物加入到K2C03、醇、乙腈和TBAB的混合溶液中，6(T80°C反應(yīng)5飛h，中控終點(diǎn)；反應(yīng)完全后，冷卻并減壓蒸餾，所得餾分確定醇含量后可重復(fù)利用；減壓蒸餾后得到的粘稠物用甲苯萃取并過濾，濾液減壓蒸餾，得到4-烷氧基吡啶氮氧化物，回收的甲苯重復(fù)利用，濾餅為無機(jī)鹽，與硝化反應(yīng)中的廢水合并處理； 4)重排水解反應(yīng):向取代反應(yīng)得到的4-烷氧基吡啶氮氧化物中加入乙酸酐和濃H2SO4,9(T105°C反應(yīng)8~12h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，減壓蒸餾得到重排產(chǎn)物和少量殘留乙酸與乙酸酐的混合溶液，向其中加入NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至中性，再加入3eq的l(Tl5%Na0H溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，55~65°C反應(yīng)7~15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，冷卻并用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥、過濾、濾液減壓蒸餾，得2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物。減壓蒸餾所得的乙酸和乙酸酐的混合液通過分餾分離回收，重復(fù)利用；萃取劑乙酸乙酯亦重復(fù)利用；得到的醋酸鈉廢水，做進(jìn)一步環(huán)保處理后排放； 5)氯甲基化反應(yīng):將重排水解反應(yīng)得到的2-羥甲基-4-烷氧基吡啶化合物溶于二氯甲烷中，并加入催化量的DMF，添加堿液吸收裝置，在-l(Tl(TC條件下加入氯化亞砜，保溫反應(yīng):1~6 h，反應(yīng)完全后，蒸餾濃縮到五分之一到七分之一的體積，向其中滴加乙酸乙酯，慢慢析出白色晶狀固體，過濾，濾餅用丙酮-乙醇重結(jié)晶，得到精制的本發(fā)明氯甲基吡啶衍生物產(chǎn)品，濾液加入冷的NaOH溶液處理排放，乙酸乙酯亦可通過減壓蒸餾進(jìn)行回收；蒸餾回收的氯化亞砜和二氯甲烷的混合物，再加入適量的氯化亞砜確定比例后重復(fù)利用。
2.如權(quán)利要求1所述的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:在硝化步驟滴加混酸的工藝流程中，設(shè)有NO2尾氣吸收設(shè)備。
3.如權(quán)利要求2所述的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:在氧化反應(yīng)步驟滴加的雙氧水的質(zhì)量濃度為30% ;在硝化反應(yīng)步驟滴加的混酸中濃硫酸的質(zhì)量濃度為98%、濃硝酸的質(zhì)量濃度為65%，混酸中濃硫酸與濃硝酸體積比為2.5^3.5:1。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的一種氯甲基吡啶衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征在于:在氯甲基化步驟，反應(yīng)溫度為-1(T10°C，反應(yīng)完全后，蒸餾濃縮到五分之一到七分之一的體積后再滴加乙酸乙酯析晶。
【文檔編號(hào)】C07D213/68GK103539729SQ201310476356
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】王紅明, 張千峰, 范芳芳, 夏佳美, 陸媛, 王蘇東 申請(qǐng)人:安徽國(guó)星生物化學(xué)有限公司