一種綠色氨磷汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，公開了一種綠色制備藥用的氨磷汀的工藝。該工藝如下：N-溴乙基-1,3-丙二胺雙氫溴酸鹽溶液與硫代磷酸鈉在10-70%水溶液濃度下，分子摩爾配比在1.0:0.8～1.2之間、反應(yīng)溫度5.0-60℃，用低碳醇或多元醇為促進(jìn)劑，生成氨磷汀產(chǎn)物，直接過(guò)濾得到氨磷汀粗品，粗品經(jīng)兩次重結(jié)晶提純，得到含量≥99.5%,硫代磷酸鈉<0.1%，其他單個(gè)有關(guān)物質(zhì)小于0.1%，總有關(guān)物質(zhì)低于0.3%的藥用三水氨磷?。黄錈o(wú)高沸點(diǎn)非質(zhì)子溶劑殘留，藥用安全性得到提高，過(guò)濾母液可常壓蒸餾回收促進(jìn)劑，重復(fù)利用。該方法制備氨磷汀質(zhì)量高，無(wú)高沸點(diǎn)溶劑殘留，綠色環(huán)保、高效、易于操作、低成本適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種綠色氨磷汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，更具體而言，涉及制備藥用三水合氨磷汀的清潔制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氨磷汀是一種廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，最早由美國(guó)Walter Reed陸軍醫(yī)藥研究所在20世紀(jì)60年代篩選出來(lái)，是具有高效抗輻射作用和使用安全的輻射防護(hù)劑，直到現(xiàn)在一直沿用當(dāng)時(shí)該研究所所使用的代號(hào)即WR-2721。目前在臨床上被應(yīng)用于用于減輕放化療期間輻射及藥物引起的毒副反應(yīng)，并且在1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)為第一個(gè)細(xì)胞保護(hù)劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為H2N- (CH2) 3-NH- (CH2) ^SPO3H2,是有機(jī)磷酸化的胺硫基前藥，在正常組織中被堿性磷酸酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物，代號(hào)為WR-1065，即H2N- (CH2) 3_NH_ (CH2) 2_SH，它可以清除因輻射或藥物化療期間產(chǎn)生的自由基，從而保護(hù)正常細(xì)胞，并且不會(huì)顯著影響所聯(lián)用藥物的治療效果。
[0003]目前，本【技術(shù)領(lǐng)域】中有大量有關(guān)制備氨磷汀的文獻(xiàn)，方法大致包括以下:最早文獻(xiàn)(J Med Chem: 1969，12 (2):236-43)報(bào)道其合成是通過(guò)環(huán)氧乙烷與1,3-丙二胺反應(yīng)得到N-羥乙基-1，3-丙二胺，再經(jīng)一步溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽，N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉在極性非質(zhì)子溶劑DMF為促進(jìn)劑下反應(yīng)后加入大量的甲醇析晶得到產(chǎn)物，總收率29.4%。該路線收率低，并且步驟多，藥用氨磷汀需要對(duì)DMF殘留需控制。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)如曾童壽，李魯，胺烷基硫代磷酸化合物的合成，藥學(xué)學(xué)報(bào):1981，16(4):303-305以及李家明，抗輻射藥氨磷汀合成工藝的研究，安徽化工:2000(2):17-19也相繼報(bào)道了此條合成路線，不同的是最后制備氨磷汀反應(yīng)中曾童壽等采用的是通過(guò)在DMSO為促進(jìn)劑作用下反應(yīng)，需要加入3.4倍反應(yīng)物N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽質(zhì)量的甲醇到反應(yīng)體系中，作為析晶劑使氨磷汀產(chǎn)物析出，李家明等采用的是加入3.0倍反應(yīng)物N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽質(zhì)量的乙醇為析晶劑使產(chǎn)物氨磷汀析出。
[0004]近些年來(lái)，專利CN2011104318448直接以N-羥乙基-1，3-丙二胺為原料經(jīng)溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸，再與與硫代磷酸鈉在碘化鉀溶液中縮合得到氨磷汀，但是后處理需要在低溫O~5°C下加入乙醇析晶。專利CN200810146538.8直接通過(guò)一步N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸與硫代磷酸鈉反應(yīng)，加入1.0~2.8倍量反應(yīng)物溴鹽質(zhì)量的DMSO的促進(jìn)下，不用低級(jí)醇進(jìn)行析晶得到產(chǎn)品。專利US2006042761在以DMF為促進(jìn)劑下加入甲醇為析晶劑，粗品經(jīng)至少一種離子交換樹脂柱或一種活性炭柱得到純化，操作復(fù)雜。
[0005]可以看出以上方法最后一步都是涉及ω-(氨烷基氨基)烷基鹵進(jìn)行磷硫?；玫桨绷淄。欠磻?yīng)體系都要求是極性非質(zhì)子溶劑。而此類極性非質(zhì)子溶劑如DMS0、DMF沸點(diǎn)很高，很難回收循環(huán)利用；此外，此類溶劑不是常規(guī)綠色溶劑，對(duì)環(huán)境有一定的污染，關(guān)鍵是氨磷汀產(chǎn)品中殘留高沸點(diǎn)溶劑需要控制。相關(guān)文獻(xiàn)方法純化后的純品所達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)參差不一，除專利CN200810146538.8提及達(dá)到USP29版要求外，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道精制氨磷汀所達(dá)到的質(zhì)量。[0006]本發(fā)明直接以N-溴乙基-1，3-丙二胺與硫代磷酸鈉反應(yīng)，以低碳醇類為促進(jìn)劑，尤其以低沸點(diǎn)的甲醇、乙醇等為促進(jìn)劑，反應(yīng)結(jié)束后不經(jīng)處理直接過(guò)濾得到產(chǎn)品，經(jīng)重結(jié)晶后達(dá)到藥用注射劑標(biāo)準(zhǔn)。操作簡(jiǎn)便、氨磷汀產(chǎn)品不含高沸點(diǎn)溶劑殘留，質(zhì)量高，溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保、能源節(jié)省的特點(diǎn)，這對(duì)于降低成本，保護(hù)環(huán)境具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]因此，本發(fā)明提供了一種綠色可循環(huán)的清潔工藝，其特點(diǎn)是滴加綠色溶劑醇類，尤其以低沸點(diǎn)的甲醇為助劑，操作簡(jiǎn)便、溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保高效、便于提純，提純后的氨磷汀不含聞沸點(diǎn)溶劑殘留，質(zhì)量得到提聞。
[0008]本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0009]一種綠色三水氨磷汀的制備方法，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉的質(zhì)量百分比為10-70%，兩者的摩爾比在1:0.8~1.2，優(yōu)選為1:0.95~
1.05 ;低碳醇或多元醇為促進(jìn)劑，反應(yīng)溫度為5-60°C，優(yōu)選溫度15~35°C，反應(yīng)時(shí)間為
1.0~5.0小時(shí)。直接過(guò)濾得到三水氨磷汀的粗品；對(duì)三水氨磷汀的粗品經(jīng)兩次重結(jié)晶提純，得到藥用三水氨磷汀。
[0010]所述的促進(jìn)劑用量為所用純化水的0.10~10.0，所述的純化水是水溶液中所用水。
[0011]所述的促進(jìn)劑為低級(jí)醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇及其混合，多元醇是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、一縮二乙二醇或二縮乙二醇。
[0012]所述重結(jié)晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液，優(yōu)選粗品經(jīng)甲醇一次重結(jié)晶、經(jīng)乙醇二次重結(jié)晶。
[0013]具體步驟如下:
[0014]①在5_60°C下，將反應(yīng)物N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按
1.0:0.8~1.2比例溶解于水中，加入低碳醇或多元醇促進(jìn)劑，結(jié)束反應(yīng)后冷卻，過(guò)濾得到氨磷汀粗品。
[0015]②將步驟I中固液分離得到的透明液體常壓蒸餾，回收甲醇，重復(fù)使用。將步驟I及步驟2中的粗品進(jìn)行一次重結(jié)晶提純，將粗品氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，活性炭脫色過(guò)濾后，加入低碳醇(分別為甲醇、乙醇、異丙醇及其混合溶液)或丙酮(丙酮及其上述醇類的混合溶液)，析出產(chǎn)品。
[0016]③將步驟2中的粗品進(jìn)行二次重結(jié)晶提純，將氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，然后加入乙醇，析出三水合氨磷汀，其純度>99.5%，硫醇含量〈0.1%，其它有關(guān)物質(zhì)〈0.1%，總雜質(zhì)〈0.3%。
[0017]本發(fā)明以甲醇為促進(jìn)劑，溶劑可循環(huán)、綠色環(huán)保、能源節(jié)省、便捷提純的特點(diǎn)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1是標(biāo)準(zhǔn)品氨磷汀主體項(xiàng)下液相色譜圖。
[0019]圖2是以甲醇為助劑下合成氨磷汀粗品后，據(jù)USP35外標(biāo)法測(cè)定主體含量的液相色譜圖。[0020]圖3是以甲醇為助劑下合成氨磷汀經(jīng)純化后，據(jù)USP35測(cè)定主體含量的液相色譜圖。
[0021]圖4是以甲醇為助劑下合成氨磷汀經(jīng)純化后，據(jù)USP35測(cè)定相關(guān)物質(zhì)含量的液相色譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022]以下結(jié)合實(shí)施例與附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0023]實(shí)施例1
[0024]本發(fā)明以甲醇為促進(jìn)劑合成氨磷汀粗品詳細(xì)制備步驟如下:
[0025]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.2g(0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加150g甲醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品36.38g，經(jīng)USP35
[0026]版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.HPLC譜圖見(jiàn)圖2，對(duì)照品氨磷汀譜圖見(jiàn)圖1.[0027]實(shí)施例2
[0028]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g (0.2mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加150g甲醇。3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品36.33g。經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0029]實(shí)施例3`[0030]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉83.20g (0.21mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)30°C。勻速滴加150g甲醇，同時(shí)控制體系溫度不超過(guò)25°C。3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品31.78g。經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0031]實(shí)施例4
[0032]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加200g甲醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品40.47g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于 96.00%.[0033]實(shí)施例5
[0034]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加230g甲醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品42.44g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量為大于96.00%.[0035]實(shí)施例6
[0036]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250g甲醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品42.53g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于 96.00%.[0037]實(shí)施例7
[0038]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250g乙醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品43.44g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于 96.00%.[0039]實(shí)施例8
[0040]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250gl，2-丙二醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品35.04g,經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0041]實(shí)施例9
[0042]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250gl，3-丙二醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品40.14g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0043]實(shí)施例10
[0044]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次 加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250gl，3-丁二醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品40.14g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0045]實(shí)施例11
[0046]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250gl，4-丁二醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品40.14g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%ο
[0047]實(shí)施例12
[0048]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250g —縮二乙二醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品40.45g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0049]實(shí)施例13-18
[0050]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.25g(0.20mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過(guò)35°C。勻速滴加250g 二縮三乙二醇，反應(yīng)3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時(shí)，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品43.96g，經(jīng)USP35版方法，采用外標(biāo)法測(cè)得主體含量大于96.00%.[0051]本發(fā)明對(duì)氨磷汀提純?cè)敿?xì)制備步驟如下:
[0052]實(shí)施例14
[0053]乙醇精制:[0054]向250mL三口燒瓶中加入純化水168g，控溫不超過(guò)35°C，加入氨磷汀粗品42g，攪拌溶解。溶解后，向瓶中加入計(jì)算量活性炭0.42g，攪拌脫色15分鐘。真空抽濾，將濾液置于錐形瓶中待結(jié)晶。向錐形瓶中滴加乙醇34g，結(jié)束時(shí)析出大量結(jié)晶。滴加結(jié)束冰鹽浴降溫，降溫至0°C，靜放隔夜。減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀精制品39.62g，收率為94.3%，含量大于99.0%。
[0055]實(shí)施例15
[0056]乙醇精制:
[0057]向250mL三口燒瓶中中加入純化水156g，控溫不超過(guò)35°C，加入氨磷汀粗品39g，攪拌溶解，溶解后向反應(yīng)體系中加入計(jì)算量活性炭0.39g，攪拌脫色15分鐘。真空抽濾，將濾液置于錐形瓶中待結(jié)晶。向錐形瓶中滴加乙醇32g，結(jié)束時(shí)析出大量結(jié)晶。滴加結(jié)束冰鹽浴降溫，降溫至0°C，靜放隔夜。減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀精制品36.08g,收率為92.5%，含量大于99.0%。
[0058]實(shí)施例16
[0059]甲醇精制:
[0060]向250mL三口燒瓶中加入純化水200g，控溫不超過(guò)35°C，加入氨磷汀粗品36g，攪拌溶解。溶解后，向瓶中加入計(jì)算量活性炭0.35g，攪拌脫色15分鐘。真空抽濾，將濾液置于錐形瓶中待結(jié)晶。向錐形瓶中滴加甲醇80g，結(jié)束時(shí)析出大量結(jié)晶。滴加結(jié)束冰鹽浴降溫，降溫至(TC，靜放隔夜。減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀精制品32.6g，收率為90.5%，含量大于99.0%。
[0061]實(shí)施例17
[0062]甲醇乙醇混合溶劑精制:
[0063]向250mL三口燒瓶中加入純化水160g，控溫不超過(guò)35°C，加入氨磷汀粗品38g，攪拌溶解。溶解后，向反應(yīng)體系中加入計(jì)算量活性炭0.38g，攪拌脫色15分鐘。真空抽濾，將濾液置于錐形瓶中待結(jié)晶。向錐形瓶中滴加甲醇乙醇混合溶液10g，結(jié)束時(shí)析出大量結(jié)晶。滴加結(jié)束冰鹽浴降溫，降溫至0°C，靜放隔夜，減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀精制品35.7g，收率為93.9%，含量大于99.0%。
[0064]實(shí)施例18[0065]甲醇丙酮混合溶劑精制:
[0066]向250mL三口瓶中中加入純化水185g，控溫不超過(guò)35°C，加入氨磷汀粗品46g，攪拌溶解。溶解后，向瓶中加入計(jì)算量活性炭0.46g，攪拌脫色15分鐘。真空抽濾，將濾液置于錐形瓶中待結(jié)晶。向錐形瓶中滴加甲醇丙酮的混合溶液80g，結(jié)束時(shí)析出大量結(jié)晶。滴加結(jié)束冰鹽浴降溫，降溫至0°C，靜放隔夜，抽濾干燥，稱重得氨磷汀精制品40.02g，收率為87.0%，含量大于99.0%。
[0067]圖3、圖4分別為精制后的依USP35要求測(cè)定主體含量、雜質(zhì)含量的液相色譜圖。具體測(cè)定雜質(zhì)含量，結(jié)果如下表2:
[0068]表1精制氨磷汀HPLC分析
[0069]
玉擇含量/% I納鹽/% I硫醇/% I未知雜質(zhì)/% I總雜質(zhì)/f
100.34|0.016 |0.03 |θ.01|θ.06 —
[0070]綜上，氨磷汀主體含量100.34% (去結(jié)晶水后經(jīng)換算含量為81.3%)，達(dá)到藥典規(guī)定值78-82% ;相關(guān)物質(zhì)硫醇含量為0.03%，殘留鈉鹽小于0.1%，未知雜質(zhì)小于0.1%，總雜質(zhì)小于 0.3%ο`
【權(quán)利要求】
1.一種綠色三水氨磷汀的制備方法，其特征在于，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉的質(zhì)量百分比為10-70%，兩者的摩爾比在1:0.8~1.2 ;低碳醇或多元醇為促進(jìn)劑，反應(yīng)溫度為5-60°C，直接過(guò)濾得到三水氨磷汀的粗品；對(duì)三水氨磷汀的粗品經(jīng)兩次重結(jié)晶提純，得到藥用三水氨磷汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的促進(jìn)劑用量為所用純化水的0.10~10.0，所述的純化水是權(quán)利要求1中所述的水溶液中所用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，硫代磷酸鈉與N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽摩爾比為1:0.95~1.05。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溫度15~35°C，反應(yīng)時(shí)間為1.0~5.0小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溫度15~35°C，反應(yīng)時(shí)間為1.0~5.0小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或5所述的制備方法，其特征在于，所述的促進(jìn)劑為低級(jí)醇，是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇及其混合；所述的促進(jìn)劑是多元醇，是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3- 丁二醇、I，4- 丁二醇、一縮二乙二醇或二縮乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的促進(jìn)劑為低級(jí)醇，是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇及其混合；所述的促進(jìn)劑是多元醇，是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3- 丁二醇、I，4- 丁二醇、一縮二乙二醇或二縮乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的促進(jìn)劑為低級(jí)醇，是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇及其混合；所述的促進(jìn)劑是多元醇，是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3- 丁二醇、I，4- 丁二醇、一縮二乙二醇或二縮乙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、5、7或8所述的制備方法，其特征在于，三水氨磷汀重結(jié)晶提純方法是經(jīng)乙醇溶液二次重結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，三水氨磷汀重結(jié)晶提純方法是經(jīng)乙醇溶液二次重結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07F9/165GK103509048SQ201310480406
【公開日】2014年1月15日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】孟慶偉, 宋曉飛, 戴曉威, 劉廣志, 李智, 董述祥, 張成海, 初永坤, 李周民, 畢文生, 賈萍, 梁敏, 王東, 杜博, 曹雪靜, 王軍, 宋旭陽(yáng), 劉維浩 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué), 美羅藥業(yè)股份有限公司