新的具有抗凝血作用的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了如下所示的通式(1)化合物或其鹽或其立體異構體及制備方法，以及至少包括至少一種通式(1)化合物或其鹽或其立體異構體作為活性成分的藥用組合物。其中，R1、R2及R3的定義如說明書所述。本發(fā)明的化合物具有抑制血小板凝集的功能，用于預防和治療血栓或栓塞性疾病。
【專利說明】新的具有抗凝血作用的化合物
[0001 ] 本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱:新的具有抗凝血作用的化合物；申請?zhí)?200810211286.2 ;申請日:2008年9月22日)的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，更具體地，本發(fā)明涉及新的具有抗凝血作用的化合物和其鹽和其立體異構體及制備方法，以及至少包括一種如下所示的式(I)化合物或其鹽或其立體異構體作為活性成分的藥學制劑，以及在預防和治療血栓或栓塞性疾病中的應用。
【背景技術】
[0003]抗凝血藥是指能通過干擾機體生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物，用以抑制血栓的形成和擴展，臨床上主要用于心房纖顫、冠心病、心臟瓣膜病、肺栓塞等心腦血管方面的疾病，也用于多發(fā)性大動脈炎等其他需要抗凝治療的心腦血管疾病。
[0004]血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管事件的最后關鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因，沒有血栓就沒有心腦血管事件。美國心臟病學會2004年初發(fā)布的最新統(tǒng)計學資料表明，動脈粥樣硬化仍為美國的頭號殺手；靜脈血栓或栓塞性疾病(如下肢深靜脈血栓脫落引起的肺動脈栓塞等)和心房顫動的患病率逐年增加；動脈血栓或栓塞性疾病仍是常見的心血管疾病之一，如原有風濕性心臟病、心房顫動及動脈粥樣硬化所形成的栓子脫落后導致的外周動脈血栓栓塞，包括冠狀動脈(冠脈)栓塞、腦血管栓塞、腎動脈栓塞、四肢動脈栓塞等。其發(fā)病迅速、突然，病死率高，所以必須進行積極的預防和治療。
[0005]血小板在血栓形成過程中具有極其重要的作用，當由于某種原因引起血管壁損傷時，血小板與內皮破損(如風濕性心臟病的瓣膜、動脈粥樣硬化的斑塊等)所暴露的膠原纖維等接觸，血小板被激活，在破潰部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化釋放多種物質，同時為凝血因子活化提供平臺，凝血因子瀑布式活化使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，網(wǎng)羅紅細胞等形成紅色血栓。血栓結構特點是白色血栓頭和紅色血栓尾，可見血小板在血栓形成過程中的重要作用，如果能及時有效控制血小板活化，即可阻止或者延緩血栓的形成。
[0006]抗凝血藥市場發(fā)展前景光明，一是血栓或血管栓塞類疾病發(fā)病率逐漸增加，二是新的治療藥物安全、有效性和預防作用越來越強，也使醫(yī)生和患者的用藥需求增加。在三類抗凝血藥物:直接抗凝藥、抗血小板藥、溶血栓藥物中，以抗血小板藥類藥物表現(xiàn)最為突出?？寡“逅幨且活惸軌蜃璧K血小板黏附、聚集和釋放，防止血栓形成，并能恢復病理狀態(tài)下血小板壽命的藥物，本類藥物主要通過抑制血小板的可逆性或/及不可逆聚集而發(fā)揮作用。
[0007]目前國內外臨床上最常用的抗血小板藥物是抑制花生四烯酸代謝途徑的藥物和抑制ADP活化血小板的藥物，前者的代表藥物是阿司匹林，后者的代表藥物為四氫噻吩并吡啶類的噻氟匹啶、氯吡格雷，特別是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血藥市場一支獨秀，近年來已經(jīng)成 為巨磅炸彈藥物，高居最暢銷藥物排行榜前列。[0008]人們已經(jīng)知道了許多四氫噻吩并吡啶類化合物，其中某些化合物具有抑制血小板聚集的能力。例如US4051141、4075215、4127580、4464377、和4529596均公開了這種類型的化合物，盡管這些公開的化合物并非均能抑制血小板聚集。據(jù)信，最相關的現(xiàn)有技術為US4051141，該文獻中公開了噻氟匹啶以及US4529596公開了氯吡格雷(S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氫鹽)。目前已公開的這些化合物均存在一些缺陷，主要是這些化合物需要在給藥后很長的時間才顯示活性，因而，就要尋求一些新化合物，能夠很快地表現(xiàn)出高活性的能力。

【發(fā)明內容】

[0009]通過努力，我們已發(fā)現(xiàn)了一系列新的四氫噻吩并吡啶類衍生物，研究發(fā)現(xiàn)其抑制血小板聚集的能力得到改善。
[0010]本發(fā)明涉及式(I)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體:
[0011]
【權利要求】
1.式(I)所述的化合物，或其鹽或其立體異構體:
2.權利要求1所述的通式化合物,其中， Rl為甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基或環(huán)己氧基； R2表示鹵素、硝基、羥基X1-C6烷基或者C3-C8環(huán)烷基X1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基，后4者可任選被一或多個氟原子取代； R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自鹵素、氨基、酰胺基、羧基、羥基、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷基?；趸3-C8環(huán)烷基以及(iv) C3-C8環(huán)烷氧基; 鹵素指氟、氯、溴及碘； 芳香基可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，條件是至少一個環(huán)是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、批嗪基、批唑基、噠嗪基、嘧啶基、批咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異< 唑基、二氮雜萘基、.s:二唑、:唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氫吡喃基、噻吩基、三唑基、異噻苯并二氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并二氧六環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)庚三烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并A 二唑、苯并嗪基、苯并嘆唑基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并硒雜二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、咪唑并[l，2-a]吡啶基。
3.權利要求1-2所述的化合物，其中， Rl為表示甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基; R2表示鹵素、硝基、羥基、可任選被一或多個氟原子取代的C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基; R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自鹵素、硝基、酰胺基、羧基、羥基、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基氧基取代； 鹵素指氟、氯、溴及碘； 芳香基可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，條件是至少一個環(huán)是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、嘌呤基、批嗪基、批唑基、噠嗪基、嘧啶基、批咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、噴唑基、二氫吲哚 基、噴哚基、苯并噻二唑基、異苯并呋喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基，異i唑基、4二唑、<唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并*? 二唑、苯并嗪基、苯并 < 唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氧批喃基。
4.權利要求1-3所述的化合物，其中， Rl為表示環(huán)丙基、甲氧基； R2表示鹵素； R3為芳香基，該芳香基可任選被一或多個選自羧基、取代或未取代的C1-C6烷基酰基氧基; 鹵素指氟、氯、溴及碘； 芳香基可以是單環(huán)或雙環(huán)，條件是至少一個環(huán)是芳香性的，包括苯基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并場二唑、苯并鳴唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基。
5.權利要求1-4所述的化合物，其中， Rl為表示環(huán)丙基、甲氧基； R2表示氟、氯； R3為芳香基，該芳香基任選被一或多個甲酰氧基、乙酰氧基、三氟乙酰氧基取代； 芳香基包括苯基、吡啶基、吡唑基嘧啶基、吡咯基及吲哚基。
6.權利要求1-5所述的化合物，具體包括: 5-N- [ (IRS) -2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]吡啶-2-基乙酰水楊酸酯； S (+) -2- (2-氯苯基)-2- (2-乙酰水楊酸酯基-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]并吡啶)-5-乙酸甲酯；S (+)-2-(2-氯苯基)-2-煙酸酯基-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]并吡啶)_5_乙酸甲醋； 5-N- [ (IRS) -2-環(huán)丙基-1- (2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]吡啶-2-基煙酸酯。
7.權利要求1-6所述的化合物的制備方法，包括(i)將式(2)的化合物，在合適的溶劑中，以強堿處理反應后
8.權利要求7所述的方法，所述的反應溶劑為偶極非質子溶劑包括DMF、DMSO及四氫呋喃，所述的堿為強堿，包括氫化鈉、二異丙氨基鋰。
9.權利要求1-6所述化合物或鹽或異構體可以用于制備各種給藥途徑的制劑，包括乳劑、溶液、混懸劑、氣霧劑以及干粉制劑的形式進行局部給藥，或以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒等口服制劑給藥，或以溶液或混懸液的形式進行腸胃外給藥，或進行皮下給藥；或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥，或透皮給藥。
10.權利要求1-6所述的化合物或其鹽或其立體異構體作為活性成分在制備預防和治療由于血栓引起的栓塞性疾病藥物中的應用。
【文檔編號】C07D495/04GK103936756SQ201310480462
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2008年9月22日 優(yōu)先權日:2008年9月22日
【發(fā)明者】王振, 趙蕾 申請人:廣州赫爾氏藥物開發(fā)有限公司