2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇的合成方法，是以6-氟色滿-2-羧酸(I)為起始原料合成6-氟色滿-2-甲?；溥?II)；再以得到的6-氟色滿-2-甲酰基咪唑(II)合成1-(6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮(III)；最后將得到的1-(6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮(III)還原制得2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇(IV)。本發(fā)明的方法原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇分子中有兩個(gè)手性中心，可以有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其中(R)_2-氨基-l_((S)-6-氟-2-色滿基)乙醇及(R)-2-氨基-1-((R)-6-氟-2-色滿基)乙醇是合成心血管藥物奈必洛爾的重要中間體。它們的合成方法在文獻(xiàn)中已有報(bào)道，其中Tetrahedron(2000，56，6339)以及有機(jī)化學(xué)(2008，28，511)報(bào)道了以對(duì)氟苯酚為原料經(jīng)多步反應(yīng)合成了烯丙醇化合物，然后經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)、對(duì)甲苯磺酸酯化反應(yīng)，疊氮化反應(yīng)以及還原反應(yīng)得到產(chǎn)物氨基醇。
【權(quán)利要求】
1.一種2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇的合成方法，其步驟如下: 1)以6-氟色滿-2-羧酸(I)為起始原料合成6-氟色滿-2-甲?；溥?II)； 2)以步驟I)得到的6-氟色滿-2-甲酸基咪唑(II)合成1-(6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮(III)； 3)將步驟2)得到的1-(6-氣_2_色滿基)~2~硝基-1-乙麗(III)還原制得2-氛基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇(IV)； 其總體合成路線如下:
2.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟I)所述的以6-氟色滿-2-羧酸合成6-氟色滿-2-甲?；溥蚴菍?-氟色滿-2-羧酸與羰基二咪唑以1:1~2的摩爾比在有機(jī)溶劑中混合后加熱回流I~5小時(shí)得到6-氟色滿-2-甲酰基咪唑。
3.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟I)所述的以6-氟色滿-2-羧酸合成6-氟色滿-2-甲?；溥蚴菍?-氟色滿-2-羧酸與氯化亞砜以1:1~5的摩爾比在有機(jī)溶劑中混合后加熱回流I~5小時(shí)得到相應(yīng)的酰氯，再將相應(yīng)的酰氯與咪唑按1:1~2的摩爾比在有機(jī)溶劑中反應(yīng)I~5小時(shí)得到6-氟色滿-2-甲?；溥?。
4.權(quán)利要求2或3所述的任意一種合成方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜；優(yōu)選四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷；所述的有機(jī)溶劑與6-氟色滿-2-羧酸的重量比為5~50:1。
5.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟2)所述的以6-氟色滿-2-甲?；溥蚝铣?-(6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮是將硝基甲烷溶于有機(jī)溶劑，加入強(qiáng)堿，室溫?cái)嚢鐸~5小時(shí)，然后加入步驟I)制得的6-氟色滿-2-甲?；溥?II)，加熱回流反應(yīng)3~20小時(shí)，冷卻至室溫、加入水，用酸調(diào)節(jié)pH值到酸性，萃取、水洗，有機(jī)相干燥，旋蒸得到粗廣物，粗廣物經(jīng)重結(jié)晶得到白色固體1_ (6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮(III)。
6.權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、I，4- 二氧六環(huán)、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醚或叔丁基甲基醚；優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷；所述的有機(jī)溶劑與6-氟色滿-2-甲?；溥?II)的重量比為5~50:1 ；所述的萃取劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿；萃取劑的用量與反應(yīng)溶劑的體積比為1:1~5 ;所述的強(qiáng)堿選自叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、乙醇鈉或甲醇鈉；優(yōu)選叔丁醇鉀。
7.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟3)所述的還原采用金屬氫化物還原，具體方法是將步驟2)得到的1-(6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮(III)溶于有機(jī)溶劑，將溶有1- (6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮的有機(jī)溶劑滴入在冰水浴冷卻下的金屬氫化物還原劑在有機(jī)溶劑中的懸濁液，使化合物(III)與金屬氫化物還原劑的摩爾比達(dá)到1:1~5，反應(yīng)2~10小時(shí)，在冰水浴冷卻下緩慢加入水終止反應(yīng)，用有機(jī)溶劑萃取3次，干燥有機(jī)層，旋蒸得到粗廣物，重結(jié)晶得到2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇(IV);所述的金屬氫化物還原劑為氫化鋁鋰、紅鋁、或者硼氫化鈉與無機(jī)鹽的混合物；所述的無機(jī)鹽是醋酸鎳、氯化鎳等。
8.權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于:所述的還原劑為氫化鋁鋰或紅鋁，且所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或1，4-二氧六環(huán)；優(yōu)選四氫呋喃或甲苯。
9.權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于:所述的還原劑為硼氫化鈉與無機(jī)鹽的混合物，且所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、1，4- 二氧六環(huán)或N，N- 二甲基甲酰胺；優(yōu)選四氫呋喃或甲醇。
10.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:步驟3)所述的還原采用金屬催化劑催化氫化還原，具體方法是將I摩爾份數(shù)的步驟2)得到的1-(6-氟-2-色滿基)-2-硝基-1-乙酮(III)溶于有機(jī)溶劑，加入0.2摩爾份數(shù)的金屬催化劑，然后通入氫氣或加入5摩爾份數(shù)的甲酸銨進(jìn)行還原，后處理得到2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇(IV);所述的金屬催化劑是鈕碳、鉬碳或瑞尼鎳。
【文檔編號(hào)】C07D311/04GK103524470SQ201310482070
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】張站斌, 楊維芳, 王學(xué)斌, 唐志剛, 張俊波 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué), 北京師宏藥物研制中心