一種生物堿二聚體衍生物產(chǎn)品及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于生物堿在不對(duì)稱有機(jī)催化應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種生物堿二聚體衍生物產(chǎn)品及其制備方法。所述生物堿二聚體衍生物，由在碳-9位引入Br?nsted酸官能團(tuán)的生物堿單體，并在碳-9位以酰胺鍵、磺酰胺鍵、脲鍵或硫脲鍵聯(lián)接形成。生物堿二聚體衍生物的制備方法，包括制備碳-9位胺化衍生物單體、linker聯(lián)接兩個(gè)步驟。本發(fā)明相較于現(xiàn)有生物堿二聚體衍生物，具有碳-9位Br?nsted酸官能團(tuán)種類較多（酰胺、磺酰胺、脲及硫脲等）、制備方法簡(jiǎn)單、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，為進(jìn)一步開發(fā)利用生物堿提供了一個(gè)新的可能。
【專利說明】一種生物堿二聚體衍生物產(chǎn)品及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物堿在不對(duì)稱有機(jī)催化應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種生物堿二聚體衍生物產(chǎn)品及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)代合成化學(xué)、藥物化學(xué)和材料科學(xué)的發(fā)展使人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到手性的重要性，而不對(duì)稱催化是獲得光學(xué)純手性物質(zhì)最有效的方法之一。作為不對(duì)稱催化的分支，不對(duì)稱有機(jī)催化相對(duì)于酶催化和過渡金屬催化，具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)對(duì)空氣與水不敏感以及產(chǎn)物無重金屬殘留等優(yōu)點(diǎn)，是不對(duì)稱催化領(lǐng)域研究的新方向。
[0003]生物堿是一類便宜易得的天然產(chǎn)物，與生俱來的酸、堿官能團(tuán)并存形式注定它們?cè)诓粚?duì)稱有機(jī)催化中占據(jù)著非常重要的地位。生物堿結(jié)構(gòu)的可飾性很強(qiáng)，以圖1所示奎寧(quinine)為例:常見的可修飾位點(diǎn)包括:A位的橋頭叔氮，除了直接作為L(zhǎng)ewis堿或Bransted堿，一般可修飾為季銨陽(yáng)離子用于相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)；B位的碳-6’位甲氧基，可通過醚鍵斷裂裸露出羥基或轉(zhuǎn)變?yōu)榱螂逖苌锒蔀闅滏I給體；C位的末端雙鍵，可被轉(zhuǎn)化成乙基或伯醇；D位的碳-9位羥基,可轉(zhuǎn)變?yōu)槊鸦蛘啧?S.E.Denmark, G.L.Beutner,〃Lewis base catalysis in organic synthesis' Angew.Chem.1nt.Ed.2008, 47,1560 - 1638),或轉(zhuǎn)變成氨基而成為伯胺催化劑(G.Bencivenni, P.Galzerano, A.Mazzanti, G.Bartoli, P.Melchiorre, “Direct asymmetric vinylogous Michaeladdition of cyclic enones to nitroalkenes via dienamine catalysis”， Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2010, 107，20642 - 20647)，或由氨基再衍生為硫脲、脲及磺酰胺等作為 Bronsted 酸的氫鍵給體(L.Zhou, C.-K.Tan, X.Jiang, F.Chen, Y.-Y.Yeung,“Asymmetric bromolactonization using amino-thiocarbamate catalyst，，，J.Am.Chem.Soc.2010, 132，15474 - 15476)。
[0004]目前現(xiàn)有的生物堿二聚體衍生物如:氫化奎尼丁(蒽醌-1,4-二基)二醚((DHQD)2AQN)、氫化奎寧(蒽醌-1, 4- 二基)二醚((DHQ)2AQN)和氫化奎尼丁 _2，5- 二苯基_4，6-嘧啶二基二醚((DHQD)2PYR)等均是將碳_9位羥基修飾成醚鍵并作為聯(lián)接位點(diǎn)的生物堿二聚體衍生物，他們?cè)诓粚?duì)稱有機(jī)催化中多作為L(zhǎng)ewis堿催化反應(yīng)。
[0005]經(jīng)過研究對(duì)比，發(fā)明人認(rèn)為現(xiàn)有的生物堿二聚體衍生物作為催化劑在不對(duì)稱有機(jī)催化中主要存在兩處不足:1)由于碳-9位羥基作為聯(lián)接位點(diǎn)，他們的結(jié)構(gòu)中缺少了Bronsted酸官能團(tuán)，而Bronsted酸官能團(tuán)對(duì)于降低反應(yīng)活化能、提高Bronsted堿的手性控制力是有所幫助的；2)目前所有已知生物堿二聚體衍生物的聯(lián)接方式多為醚鍵聯(lián)接，聯(lián)接形式單一且聯(lián)接骨架(I inker )類型少，導(dǎo)致催化劑種類少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明目的在于提供一種在碳-9位引入Bronsted酸官能團(tuán)并在碳_9位以非醚鍵聯(lián)接的生物堿二聚體衍生物產(chǎn)品及其制備方法。[0007]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。
[0008]一種生物堿二聚體衍生物，其特征在于，由在碳-9位引入Bronsted酸官能團(tuán)的生物堿單體，并在碳-9位以非醚鍵聯(lián)接形成；
所述在碳-9位以非醚鍵聯(lián)接為碳-9位以酰胺鍵、磺酰胺鍵、脲鍵或硫脲鍵聯(lián)接；
所述生物堿單體指奎寧、奎尼丁、辛可寧、辛可尼丁、氫化奎寧、氫化奎尼丁、奎寧手掌化衍生物、奎尼丁手掌化衍生物、辛可寧手掌化衍生物或辛可尼丁手掌化衍生物。
[0009]所述生物堿二聚體衍生物，在碳-9位以酰胺鍵連接的生物堿二聚體衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式:
【權(quán)利要求】
1.一種生物堿二聚體衍生物，其特征在于，由在碳-9位引入Bronsted酸官能團(tuán)的生物堿單體，并在碳-9位以非醚鍵聯(lián)接形成； 所述在碳-9位以非醚鍵聯(lián)接為碳-9位以酰胺鍵、磺酰胺鍵、脲鍵或硫脲鍵聯(lián)接； 所述生物堿單體指奎寧、奎尼丁、辛可寧、辛可尼丁、氫化奎寧、氫化奎尼丁、奎寧手掌化衍生物、奎尼丁手掌化衍生物、辛可寧手掌化衍生物或辛可尼丁手掌化衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述生物堿二聚體衍生物，其特征在于，在碳-9位以酰胺鍵連接的生物堿二聚體衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式:
3.如權(quán)利要求1所述生物堿二聚體衍生物，其特征在于，在碳-9位以磺酰胺鍵連接的生物堿二聚體衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式:
4.如權(quán)利要求1所述生物堿二聚體衍生物，其特征在于，在碳-9位以脲鍵連接的生物堿二聚體衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式:
5.如權(quán)利要求1所述生物堿二聚體衍生物，其特征在于，在碳-9位以硫脲鍵連接的生物堿二聚體衍生物具有以下結(jié)構(gòu)式:
6.權(quán)利要求1所述生物堿二聚體衍生物的制備方法，包括以下步驟: (1)將生物堿單體，即奎寧、奎尼丁、辛可寧、辛可尼丁、氫化奎寧、氫化奎尼丁、奎寧手掌化衍生物、奎尼丁手掌化衍生物、辛可寧手掌化衍生物或辛可尼丁手掌化衍生物，制備成碳-9位胺化衍生物單體； (2)將步驟(1)制得的生物堿碳-9位胺化衍生物單體與Linker原料發(fā)生反應(yīng)，制得在碳-9位引入Bronsted酸官能團(tuán)，并在碳_9位以非醚鍵聯(lián)接的生物堿二聚體衍生物。
7.如權(quán)利要求6所述生物堿二聚體衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述碳-9位胺化衍生物單體通過Mitsunobu及Staudinger兩步反應(yīng)一鍋法合成。
8.如權(quán)利要求6所述生物堿二聚體衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述Linker原料為乙二酰氯、二磺酰氯或二胺類化合物。
【文檔編號(hào)】C07D453/04GK103570708SQ201310486530
【公開日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月17日
【發(fā)明者】嚴(yán)琳, 江智勇, 王宇婷, 陳文超, 喬保昆, 李江濤 申請(qǐng)人:河南大學(xué)