一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，可有效解決順式全氫異吲哚的制備中收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，成本高的問題，方法是，室溫18-25℃、氮氣保護下，依次將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、硼氫化鉀、氯化鋅加入有機溶劑中，攪拌1小時后，升溫，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫，緩慢加水猝滅反應，過濾除去固體后，減壓回收溶劑，所得殘余物加入氫氧化鈉水溶液，加熱回流反應，冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，合并6次氯仿萃取液，得有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到無色透明液體，即順式全氫異吲哚；本發(fā)明操作簡單、方便、快速，生產(chǎn)成本低，反應時間短，生產(chǎn)效率高。
【專利說明】一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及化學領域，特別是一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法。
【背景技術】
[0002]順式全氫異吲哚是一種重要的有機化工中間體，例如可用于合成降糖藥物米格列奈。其合成方法主要有:
以順式四氫鄰苯二甲酰亞胺為原料，經(jīng)四氫鋰鋁還原得順式異二氫吲哚，然后經(jīng)催化氫化得順式全氫異吲哚[J.0rg.Chem.，1955，20 (12): 1687-1694].2.以鄰苯二腈為原料，經(jīng)鈀碳催化氫化還原后得異二氫吲哚，再經(jīng)釕催化劑催化氫化反應得順式全氫異吲哚[EP0499259, 1999; CN1320595，2001]。3.以順式六氫鄰苯二甲酰胺為原料，使用四氫鋰鋁[Tetrahedron, 1999，55(31):9493-9454]、硼烷-四氫呋喃絡合物[JP10287648, 1998]、硼氫化鈉-硫酸復合體系[JP 204131399, 2004]或硼氫化鉀-氯化鎂復合體系[CN101381338A, 2009]還原得到順式全氫異吲哚。
[0003]前兩種方法均需要價格較高的過渡金屬催化劑，成本較高難以應用于大規(guī)模生產(chǎn)。第三種方法原料較為價廉易得，但是所用的四氫鋰鋁和硼烷-四氫呋喃絡合物均易燃易爆，價格較高，反應要求條件苛刻同樣難以應用于工業(yè)生產(chǎn)；使用硼氫化鈉-硫酸復合反應體系或硼氫化鉀-氯化鎂復合反應體系收率較低，且必須使用沸點較低的四氫呋喃溶劑才能得到最佳結果，存在收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產(chǎn)成本較高的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，可有效解決順式全氫異吲哚的制備中收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，成本高的問題。
[0005]本發(fā)明解決的技術方案是，在氯化鋅存在下，將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺用硼氫化鉀進行還原，得順式全氫異吲哚，反應如圖1所示，包括以下步驟:室溫18-25°c、氮氣保護下，依次將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、硼氫化鉀、氯化鋅加入其重量體積7-8倍的有機溶劑中，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，室溫18-25°C攪拌I小時后，升溫至90°C，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫18-25°C，緩慢加水猝滅反應，過濾除去固體后，減壓回收溶劑，所得殘余物加入質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液,氫氧化鈉水溶液加入量為有機溶劑體積量的1/8，加熱至60-120°C回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°c后用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量為有機溶劑體積量的1/4，合并6次氯仿萃取液，得有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到無色透明液體，即順式全氫異吲哚；
所述的有機溶劑為四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中的一種或多種的混合物； 所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與硼氫化鉀的摩爾比為1:1~4;
所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與氯化鋅的摩爾比為1:1~3。
[0006]本發(fā)明操作簡單、方便、快速，生產(chǎn)成本低，反應時間短，生產(chǎn)效率高，是順式全氫異吲哚制備上的創(chuàng)新，在工業(yè)上具有很大的應用價值，經(jīng)濟和社會價值顯著。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0007]圖1為本發(fā)明的分子反應式示意圖。
【具體實施方式】
[0008]以下結合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0009]實施例1
本發(fā)明包括以下步驟:室溫18-25°C、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、10.4g硼氫化鉀、26.6g氯化鋅和400mL乙二醇二甲醚，室溫攪拌I小時后，升溫至90°C，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入IOmL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入50mL質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用IOOmL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到7.6g無色透明液體產(chǎn)物，即順式全氫異吲哚。
[0010]氣相色譜歸一化純度大于99% ；
核磁表征數(shù)據(jù):[1H-NmiUCDCI3, 500MHz) δ:1.28-1.70 (m, 10H)，1.91 (ws, 1H)，2.44-2.60 (m, 2H)，2.75-2.88 (m, 2H),;；
低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù):LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0011]實施例2
本發(fā)明包括以下步驟:室溫18-25°C、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、Ilg硼氫化鉀、23 g氯化鋅和500mL 二氧六環(huán)，室溫攪拌I小時后，升溫至90°C，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入IOmL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入40mL質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用IOOmL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到7.2g無色透明液體產(chǎn)物，即順式全氫異吲哚。
[0012]氣相色譜歸一化純度大于99% ；
核磁表征數(shù)據(jù):[1H-NmiUCDCI3, 500MHz) δ:1.28-1.70 (m, 10H)，1.91 (ws, 1H)，2.44-2.60 (m, 2H)，2.75-2.88 (m, 2H),;；
低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù):LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0013]實施例3
本發(fā)明包括以下步驟:室溫18-25°C、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、Ilg硼氫化鉀、30 g氯化鋅和600mL四氫呋喃，室溫攪拌I小時后，升溫至70°C，攪拌反應48小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入IOmL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入50mL質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用IOOmL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到6.4g無色透明液體產(chǎn)物，即順式全氫異吲哚。
[0014]氣相色譜歸一化純度大于99% ；
核磁表征數(shù)據(jù):[1H-NmiUCDCI3, 500MHz) δ:1.28-1.70 (m, 10H)，1.91 (ws, 1H)，2.44-2.60 (m, 2H)，2.75-2.88 (m, 2H)，;
低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù):LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0015]本發(fā)明操作簡便，所需還原劑廉價易得，適于工業(yè)生產(chǎn)，利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚，其所制得的產(chǎn)物經(jīng)核磁和光譜分析測定，確定為順式全氫異吲哚。
[0016]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明采用價廉和同樣價廉易得的氯化鋅復合反應體系，所用的還原劑只需要使用原料順式四氫鄰苯二甲酰亞胺的2-3倍量即可。所選的有機溶劑，特別是乙二醇二甲醚沸點較高可以回收使用安全，且價格是現(xiàn)有工藝中所用溶劑四氫呋喃的三分之一，在工業(yè)上具有很大的應用價值。因此本發(fā)明所用試劑氯化鋅價格低廉是現(xiàn)有工藝中所用還原劑四氫鋰鋁的二十分之一，能大大降低生產(chǎn)成本，且安全高效，避免了現(xiàn)有還原方法對反應要求苛刻，`安全性較低，溶劑回收困難等缺點，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【權利要求】
1.一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，包括以下步驟:室溫18-25°c、氮氣保護下，依次將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、硼氫化鉀、氯化鋅加入其重量體積7-8倍的有機溶劑中，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，室溫18-25°C攪拌I小時后，升溫至90°C，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫18-25°C，緩慢加水猝滅反應，過濾除去固體后，減壓回收溶劑，所得殘余物加入質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液，氫氧化鈉水溶液加入量為有機溶劑體積量的1/8，加熱至60-120°C回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量為有機溶劑體積量的1/4，合并6次氯仿萃取液，得有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到無色透明液體，即順式全氫異吲哚； 所述的有機溶劑為四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中的一種或多種的混合物； 所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與硼氫化鉀的摩爾比為1:1~4; 所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與氯化鋅的摩爾比為1:1~3。
2.根據(jù)權利要求1所述的利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，包括以下步驟:室溫18-25°C、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、10.4g硼氫化鉀、26.6g氯化鋅和400mL乙二醇二甲醚，室溫攪拌I小時后，升溫至90°C，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入IOmL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入50mL質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用IOOmL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到7.6g無色透明液體產(chǎn)物，即順式全氫異吲哚。
3.根據(jù)權利要求1所述的利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，包括以下步驟:室溫18-25°C、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、Ilg硼氫化鉀、23 g氯化鋅和500mL 二氧六環(huán)，室溫攪拌I小時后，升溫至90°C，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入IOmL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入40mL質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用IOOmL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到7.2g無色透明液體產(chǎn)物，即順式全氫異吲哚。
4.根據(jù)權利要求1所述的利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，包括包括以下步驟:室溫18-25°C、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、Ilg硼氫化鉀、30 g氯化鋅和600mL四氫呋喃，室溫攪拌I小時后，升溫至70°C，攪拌反應48小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入IOmL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入50mL質(zhì)量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫18-25°C后用IOOmL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到6.4g無色透明液體產(chǎn)物，即順式全氫異口引哚。
【文檔編號】C07D209/44GK103497138SQ201310488422
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月18日 優(yōu)先權日:2013年10月18日
【發(fā)明者】鐘錚, 尹麗, 楊懷霞, 李琰, 宋宇, 王景輝 申請人:河南中醫(yī)學院