一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法。現(xiàn)有技術(shù)大多需要采用貴金屬催化劑，且這些研究大多僅限于α-鹵代酮的催化不對稱還原，而關(guān)于β-、γ-、ε-或其它鹵代酮底物的催化不對稱還原研究的文獻(xiàn)報道很少涉及。本發(fā)明方法包括一種是銅催化不對稱硅氫化還原β-,γ-或ε-鹵代烷基芳基酮制備手性γ-,δ-或ζ-鹵代烷基芳基醇，另一種是銅催化不對稱硅氫化還原α-,β-或γ-鹵代烷基雜芳基酮制備手性β-,γ-或δ-鹵代烷基雜芳基醇。本方法采用了非貴金屬催化劑，原料易得，無需氮氣保護，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，反應(yīng)的收率和對映選擇性高。
【專利說明】一種銅催化不對稱硅氫化制備手性南代醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及手性精細(xì)化學(xué)品的不對稱合成領(lǐng)域，涉及一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，特別是涉及手性鹵代醇及其衍生物的制備方法 。
【背景技術(shù)】
[0002]具有光學(xué)活性的鹵代醇是一類特別重要的結(jié)構(gòu)元素，既可用于合成許多結(jié)構(gòu)有意義的有機化合物，包括手性的環(huán)氧化合物、二醇和氨基醇等；也是合成一些手性藥物的關(guān)鍵中間體，包括治療新陳代謝紊亂和抗抑郁的藥物、拮抗劑、抗心律不齊藥物、降膽固醇藥物和農(nóng)用殺菌劑等等[a)D.1 Robertson, J.H.Krushinskij R.W.Fuller, J.D.Leander，J.Med.Chem.1988，3 I，1412 - 1417 ; b) E.J.Corey, G.A.Reichardj Tetrahedron Lett.1989，30，5207 - 5210;c)H.-L.Liu，B.H.Hoff，T.AnthonsenjChiraIity 2000，12，26 - 29;d)A.KamaI，M.S.MaIik，A.A.Shaikj S.Azeezaj J.Mo 1.Catal.B:Enzym.2009，58，132 - 137 ; e) 1.Santiago, A.Milij L.Anita, WO2006/099433 Al; f) A.Hashimoto，A.E.Jacobson, R.B.Rothmanj C.M.Derschj C.George, J.L.Flippen-Andersonj K.C.Rice, Bioorg.Med.Chem.2002，10，3319 - 3329; g) X.X.Xuj R.Fuj J.Chen, S.W.Chej X.Baij Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，101 - 104 ;h) A.F.Harms, W.Hespej W.T.Nautaj R.F.Rekkerj H.Timmerman, J.de Vries, Drug Designl976，6，1- 80 ; i)K.Tanaka, M.Katsuradaj F.0hnoj Y.Shiga, M.0daj J.0rg.Chem.2000，65，432 - 437; j)Κ.B.Hansen, J.R.Chilenski, R.Desmond, P.N.E.Devine, J.J.Grabowskij R.Heidj M.KubrykjD.J.MathrejR.Varsolonaj Tetrahedron:Asymmetry2003，14，3581 - 3587;k)K.Mizunoj M.Sawaj H.Haradaj 1.Taokaj H.Yamashitaj M.0uej H.Tsujiuchij Y.Araij S.Suzuki, Y.Furutanij S.Katoj Bioorg.Med.Chem.2005，13，855 - 868.] ? 例如:Y -氯代苯丙醇、Y-氯代噻吩丙醇可分別用于合成抗抑郁及治療新陳代謝紊亂的西汀類藥物(R) -Fluoxetine (氟西汀)和(S) -Duloxetine (度洛西汀)等[Liuj H.-L.; Hoffj B.H.;Anthonsenj T.Chirality 2000，12，26 - 29.]，其中(S)-Duloxetine 因其良好的療效、安全和副反應(yīng)少等優(yōu)點超越了其他已有的抗抑郁藥，占據(jù)市場前列，2008年的銷售收入達(dá)到21.7億美元，因此發(fā)展高對映選擇性獲得手性鹵代醇的方法是有機合成領(lǐng)域的重要目標(biāo)之一。
[0003]從實用、高效、“綠色”和原子經(jīng)濟等要求出發(fā)，對各類鹵代酮底物的催化不對稱還原是制備手性鹵代醇及其衍生物最直接而有效的方法之一。1987年，Corey等使用手性oxazaborolidines催化硼氫化還原α -氯代苯乙酮制備⑶-2-氯苯乙醇，并獲得了 97 % 的 ee 值[Corey，E.J.; Bakshij R.K.S.Shibataj J.Am.Chem.Soc.1987，109，5553 - 5554]，隨后，幾個催化不對稱硼氫化還原鹵代酮的手性催化體系也發(fā)展起來[a)E.J.Corey, R.K.Bakshij S.Shibataj C.-P.Chenj V.K.Singh, J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925 - 1926;b)E.J.Corey, C.J.Helalj Angew.Chem.1998，110，2092 -2118; Angew.Chem.1nt.Ed.1998，37，1986 - 2012; c) B.T.Choj Aldrichim Acta2002，35，3 -16; d) J.Y.L.Chung, R.Cvetovichj J.Amato, J.C.McWilliams, R.Reamer, L.DiMichelej J.0rg.Chem.2005，70，3592 - 3601.]。此外一些過渡金屬銠 Rh[a) Τ.Hamadaj Τ.Toriij K.1zawaj R.Noyorij Τ.1kariyaj Org.Lett.2002，4，4373 - 4376; b) Τ.Hamadaj Τ.Toriij Τ.0nishij K.1zawaj Τ.Ikariyaj J.0rg.Chem.2004，69，7391 - 7394; c) F.Wangj H.Liu，L.Cun，J.Zhuj J.Dengj Y.Jiang, J.0rg.Chem.2005，70，9424 - 9429 ; d) D.S.Matharu，D.J.Morris, Α.Μ.Kawamoto, G.J.Clarkson, Μ.Wills, Org.Lett.2005，7，5489 - 5491.]、過渡金屬釕 Ru[a)D.J.Baystonj C.B.Travers, Μ.Ε.C.Polywkaj Tetrahedron: Asymmetryl998, 9，2015 - 2018;b)D.J.Cross, J.A.Kenny, 1.Housonj L.Campbell, T.Walsgrovecj M.Wills, Tetrahedron: Asymmetry 2001，12，1801 - 1806 ; c) Y.Maj H.Liuj L.Chen, X.Cuij J.Zhu，J.Deng，Org.Lett.2003，5，2103 - 2106 ; d) D.J.Morris, A.M.Hayes, M.Wills, J.0rg.Chem.2006，71，7035 - 7044; e) F.Wang, H.Liuj L.Cunj J.Zhuj J.Deng, Y.Jiang, J.0rg.Chem.2005，70，9424 - 9429.]和過渡金屬銥 lr[a)0.Soltani，M.A.Ariger，Η.Vazquez-Villaj E.M.Carreiraj Org.Lett.2010，12，2893 - 2895; b) F.Wang, H.Liuj L.Cun, J.Zhuj J.Deng, Y.Jiang, J.0rg.Chem.2005，70，9424 - 9429.]的手性催化劑被用于催化不對稱氫轉(zhuǎn)移還原α-鹵代苯乙酮衍生物并具有很好的對映選擇性。用于鹵代酮的不對稱氫化的有效手性催化劑非常有限[a)M.Devocelle，A.Mortreuxj F.Agbossouj J.-R.Dormoyj Tetrahedron Lett.1999，40，4551 - 4554;b)F.Agbossou-Niedercornj 1.Suisse, Coord.Chem.Rev.2003，242，145 - 158; c) T.0hkumaj K.Tsutsumij N.Utsumij N.Araij R.Noyorij K.Murataj Org.Lett.2007，9，255 - 257.]，2007 年 Noyori 等使用n6-arene/TsDPEN-Ru(II)催化劑催化氫化一系列的α -氯代芳基酮取得了很好的對映選擇性[Τ.0hkuma，K.Tsutsumi，N.Utsumi，N.Arai，R.Noyori，K.Murata，Org.Lett.2007，9，255 - 257.]。除了需要釆用貴金屬催化劑，這些研究大多僅限于α -鹵代酮的催化不對稱還原，而關(guān)于β_、Y-、ε-或其它鹵代酮底物的催化不對稱還原研究的文獻(xiàn)報道很少涉及。
[0004]相對于不對稱氫化和氫轉(zhuǎn)移等方法，非貴金屬催化不對稱硅氫化還原的方法因催化劑成本較低、反應(yīng)條件溫和、安全及技術(shù)簡單等特點，近年來得到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。關(guān)于催化不對稱硅 氫化制備鹵代醇的研究，文獻(xiàn)只報道了為數(shù)不多的幾個例子[a) M.Bandinij P.G.Cozzij L.Negro, A.Uman1-Ronchij Chem.Commun.1999，39 - 40 ; b)M.Bandinij F.Bernardij A.Bottonij P.G.Cozzij G.P.Miscionej A.Uman1-Ronchij Eur.J.0rg.Chem.2003，2972 - 2984; c) B.H.Lipshutzj A.Lower, R.J.Kucejkoj K.Noson.0rg.Lett.2006，8，2969 - 2972.]，Lipshutz 等 2006 年將(DTBM-SEGPH0S) CuH 催化劑用于催化不對稱硅氫化還原β_氯代苯丙酮，反應(yīng)在-78 °C下進行取得了 92 %的％值[B.H.Lipshutzj A.Lower, R.J.Kucejkoj K.Noson.0rg.Lett.2006，8，2969 - 2972.]。因此，發(fā)展一種新穎、經(jīng)濟實用、能適用于廣泛底物類型且具有高活性和高選擇性的催化不對稱合成結(jié)構(gòu)各異的鹵代醇及其衍生物的方法具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種銅催化不對稱硅氫化合成手性Y-，δ-或ζ-鹵代烷基芳基醇和手性β-，Y-或S-鹵代烷基雜芳基醇的方法，并應(yīng)用于手性藥物(R)-氟西汀和[5]-度洛西汀的不對稱合成。本發(fā)明操作簡便實用，催化劑價廉，原料易得，對映選擇性好，產(chǎn)率高，且具有安全可靠、原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好等優(yōu)點。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]本發(fā)明的一種方法是銅催化不對稱硅氫化還原β_，Y-或鹵代烷基芳基酮制備手性Y-，δ-或ζ_鹵代烷基芳基醇，合成線路如下；
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于該方法包括兩種情況:一種是銅催化不對稱硅氫化還原β -，Y -或ε -鹵代烷基芳基酮制備手性Y -，S -或ζ -鹵代烷基芳基醇，合成線路如下；
2.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于手性雙膦配體為 P-Phos、Tol-P-Phos、Xyl-P-Phos、BINAP、Tol-BINAP、Xyl-BINAP、SEGPHOS、DM-SEGPH0S、DTBM-SEGPH0S 或(S)-MeO-BIPHEP ； 所述的催化劑前體是銅鹽或銅的配合物，為CuF2、CuCl2, CuC12*2H20、CuBr2, CuCl、Cul、Cu (OAc)2*H2O, Cu (acac) 2、Cu (OTf)2, Cu (OCOCF3) 2.XH2O、CuCl+NaBArF 或 CuCN ； 所述的硅烷作為氫源，為 PhSiH3' Ph2SiH2' PhMeSiH2' Et2SiH2' PMHS, (EtO) 3SiH 或(EtO)2SiMeH ； 所述的溶劑為單一有機溶劑或混合有機溶劑；其中，單一有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或1，4- 二氧六環(huán)；混合有機溶劑為甲苯、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)中的任意兩種或二種。
3.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于反應(yīng)體系中溫度為-20°C~常溫,反應(yīng)時間為4~48小時。
4.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于手性雙膦配體為P-Phos或Xyl-P-Phos。
5.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于所述的催化劑前體為Cu(OAc)2.Η20。
6.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于所述的硅烷作為PhSiH3。
7.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于所述的溶劑為甲苯。
8.如權(quán)利要求1所述的一種銅催化不對稱硅氫化制備手性鹵代醇的方法，其特征在于催化劑前體與底物的投料比為1:20~100 ;手性雙膦配體與底物的投料比為1:100~1000 ;硅烷與底物的 投料比為1:1~5。
【文檔編號】C07C217/48GK103524307SQ201310493577
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日
【發(fā)明者】吳靜, 周繼寧, 李世軍 申請人:杭州師范大學(xué)