一種鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，將2-乙酰噻吩加入濃鹽酸等反應(yīng)，制得式Ⅱ化合物，加入NaBH4反應(yīng)，精制制得式Ⅲ化合物；取式Ⅲ化合物、甲基叔丁基醚，加入S-扁桃酸反應(yīng)，過濾，淋洗，烘干得白色顆粒狀固體，將其溶于水，調(diào)pH用二氯甲烷萃取，干燥后，烘干后得S-(-)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)。本發(fā)明提供一種簡易的辦法使原料完全溶解，即節(jié)省了NaBH4的用量又可以使還原反應(yīng)進(jìn)行的更徹底，最高可達(dá)到95.6%；同時提供一種提高拆分收率及純度的方法，收率最高可達(dá)47.6%。改進(jìn)后的工藝大大降低了反應(yīng)時間，簡化了操作，且經(jīng)過三步合成式I化合物的總收率達(dá)到36%以上。
【專利說明】一種鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，屬于有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
[0002]鹽酸度洛西汀是一種有效的血清素與降腎上腺素的雙重再攝取抑制劑，其在結(jié)合血清素和降腎上腺素的轉(zhuǎn)運位中具有相當(dāng)?shù)挠H和性。因此，鹽酸度洛西汀一直用于治療涉及該功用的多種疾病。鹽酸度洛西汀問世后主要用于治療重型抑郁癥，但是2004年9月，美國FDA批準(zhǔn)了補充適用癥，用于治療糖尿病性外因神經(jīng)疼痛。此藥是美國El1-Lilly公司推出的，商品名為Cymbalta，是一種對5_羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取有雙重抑制作用的抗抑郁藥?，F(xiàn)在已經(jīng)是臨床優(yōu)選的抗抑郁藥，因此對它的研究具有重大科研及經(jīng)濟價值。
[0003]鹽酸度洛西汀為光學(xué)活性物質(zhì)，其對映異構(gòu)體沒有抗抑郁性。因此，鹽酸度洛西汀原料中必須對其光學(xué)純度進(jìn)行限度，使得拆分步驟顯得更加重要?，F(xiàn)有制備工藝存在原料溶解不完全，還原不徹底，影響還原收率及純度，以至于更嚴(yán)重的影響下步的手性拆分，因此本發(fā)明人決定對此進(jìn)行工藝改進(jìn)。
[0004]通過研讀文獻(xiàn)，并對一些文獻(xiàn)進(jìn)行了實際操作驗證，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的技術(shù)存在嚴(yán)重的不足:例如還原時，有的文獻(xiàn)用50%的氫氧化鈉進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，當(dāng)pH調(diào)至12時仍然存在大量的不溶物，嚴(yán)重影響還原率；有的文獻(xiàn)還原時先加一部分水進(jìn)去，再加固體氫氧化鈉，這樣雖然能使原料溶解，但是往里加固體氫氧化鈉時容易劇烈的放熱，還得加大冷卻力度進(jìn)行降溫，而且瞬間的劇烈放熱很容易對原料產(chǎn)生未知的破壞。在拆分一步很多文獻(xiàn)在用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH后只是過濾要 濾餅，這樣容易造成濾液中殘留一部分產(chǎn)品，經(jīng)發(fā)明人實驗驗證損失率多達(dá)3-10%;在拆分時 ，還有很多文獻(xiàn)采用先過濾，后用二氯甲烷對濾液萃取，這樣雖然降低了損失率，但是大大增加了勞動量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，其更加適合還原和拆分的工藝要求，大大的縮短了反應(yīng)時間，降低了不必要的損耗，操作更簡便，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]本發(fā)明的目的可以通過以下的技術(shù)方案來實現(xiàn):
一種鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
(a)式II化合物的制備
在反應(yīng)容器中依次加入起始原料2-乙酰噻吩、鹽酸二甲胺、多聚甲醛和異丙醇，室溫攪拌下滴入濃鹽酸，2-乙酰噻吩與鹽酸二甲胺和多聚甲醛的摩爾比為1: 1.1.6:1.2^2,濃鹽酸的摩爾量為2-乙酰噻吩的3~13%，緩慢升溫至7(T84°C，反應(yīng)6~20小時后，降溫至(TC攪拌2小時，過濾，用冷乙醇打漿洗一次，淋洗兩次，烘干后得亮白色片裝晶體，即式II化合物。
[0007]優(yōu)選的，2-乙酰噻吩與鹽酸二甲胺和多聚甲醛的摩爾比為1:1.33:1.5。優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為回流溫度84°C。優(yōu)選的，濃鹽酸用量為2-乙酰噻吩摩爾量的10%。
[0008](b)式III化合物的制備 在反應(yīng)瓶中加入式II化合物和乙醇，控制溫度不超過20°c，攪拌下滴加事先配好的3~15%氫氧化鈉溶液，調(diào)pH至12為止，此時反應(yīng)瓶內(nèi)為澄清透明液?？刂茰囟炔怀^30°C分批加入NaBH4, NaBH4的用量與式II化合物的摩爾比為0.5^1.3:1，加完后緩慢升溫至4(T70°C，反應(yīng)2~10小時后，先過濾，后濾液控制溫度不超過30°C緩慢加入適量丙酮，繼續(xù)攪拌0.5小時，減壓蒸掉有機相，加入適量水，用乙酸乙酯萃取三次，食鹽水洗兩次，無水Na2SO4干燥后減壓蒸干乙酸乙酯，烘干后得到白色固體，即式III化合物。
[0009]優(yōu)選的，事先配好的氫氧化鈉濃度為10%。優(yōu)選的，NaBH4的用量為式II化合物摩爾量的0.6倍。優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為60°C。
[0010](c) S-(-)-N, N- 二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺(式I化合物)的制備 在反應(yīng)瓶中加入式III化合物和甲基叔丁基醚，攪拌下升溫至4(T53°C，緩慢滴加事先配
好的S-扁桃酸的乙醇溶液，式III化合物與S-扁桃酸的摩爾比為1:0.5^0.9，滴完后升溫至回流狀態(tài)，反應(yīng)0.5^3小時后，降溫至0°C攪拌I小時，過濾，用乙醇打漿洗一次，淋洗濾餅一次，甲基叔丁基醚淋洗一次后烘干得白色顆粒狀固體；將此固體溶于水，控制溫度不超過20°C用50%氫氧化鈉調(diào)pH到8后，加入適量二氯甲烷，繼續(xù)調(diào)pH至If 12，充分?jǐn)嚢韬蠓謱?，水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取兩次，合并三次二氯甲烷用少量水洗兩次，無水Na2SO4干燥后減壓蒸干二氯甲烷，控制烘箱溫度不超過50°C烘干后得白色固體，即式I化合物，本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。
[0011]優(yōu)選的，式III化合物與S-扁桃酸的摩爾比為1:0.65。優(yōu)選的，S-扁桃酸的乙醇溶液滴加溫度為50°C。優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為回流溫度，本發(fā)明回流溫度為56°C。優(yōu)選的，反應(yīng)時間為2小時。
[0012]其合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (a)在反應(yīng)容器中依次加入起始原料2-乙酰噻吩、鹽酸二甲胺、多聚甲醛 和異丙醇，室溫攪拌下滴入濃鹽酸，2-乙酰噻吩與鹽酸二甲胺和多聚甲醛的摩爾比為I: 1.1~1.6:1.2~2，濃鹽酸的摩爾量為2-乙酰噻吩的3~13%，緩慢升溫至7(T84°C，反應(yīng)6~20小時后，降溫至0°C攪拌2小時，過濾，用冷乙醇打漿洗一次，淋洗兩次，烘干后得亮白色片裝晶體，即式II化合物； (b)在反應(yīng)瓶中加入式II化合物和乙醇，控制溫度不超過20°C，攪拌下滴加事先配好的3~15%氫氧化鈉溶液，調(diào)pH至12為止，此時反應(yīng)瓶內(nèi)為澄清透明液；控制溫度不超過30°C分批加入NaBH4, NaBH4的用量與式II化合物的摩爾比為0.5^1.3:1，加完后緩慢升溫至4(T70°C，反應(yīng)2~10小時后，先過濾，后濾液控制溫度不超過30°C緩慢加入適量丙酮，繼續(xù)攪拌0.5小時，減壓蒸掉有機相，加入適量水，用乙酸乙酯萃取三次，食鹽水洗兩次，無水Na2SO4干燥后減壓蒸干乙酸乙酯，烘干后得到白色固體，即式III化合物； (c)在反應(yīng)瓶中加入式III化合物和甲基叔丁基醚，攪拌下升溫至4(T53°C，緩慢滴加事先配好的S-扁桃酸的乙醇溶液，式III化合物與S-扁桃酸的摩爾比為1:0.5^0.9，滴完后升溫至回流狀態(tài)，反應(yīng)0.5~3小時后，降溫至(TC攪拌I小時，過濾，用乙醇打漿洗一次，淋洗濾餅一次，甲基叔丁基醚淋洗一次后烘干得白色顆粒狀固體；將此固體溶于水，控制溫度不超過20°C用50%氫氧化鈉調(diào)pH到8后，加入適量二氯甲烷，繼續(xù)調(diào)pH至If 12，充分?jǐn)嚢韬蠓謱?，水層繼續(xù)用二氯甲烷萃取兩次，合并三次二氯甲烷用少量水洗兩次，無水Na2SO4干燥后減壓蒸干二氯甲烷，控制烘箱溫度不超過55°C烘干后得白色固體，即鹽酸度洛西汀的中間體式I化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，其特征在于:步驟(a)中，所述2-乙酰噻吩與鹽酸二甲胺和多聚甲醛的摩爾比為1:1.33:1.5 ;濃鹽酸用量為2-乙酰噻吩摩爾量的10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，其特征在于:步驟(b)中，所述氫氧化鈉濃度為10% ;所述加完NaBH4后的反應(yīng)溫度為60 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸度洛西汀的中間體的制備方法，其特征在于:步驟(c)中，式III化合物與S-扁桃酸的摩爾比為1:0.65 ；S-扁桃酸的乙醇溶液滴加溫度為50°C。
【文檔編號】C07D333/20GK103508998SQ201310493983
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月21日
【發(fā)明者】謝瑞興, 許衛(wèi)東 申請人:山東魯藥制藥有限公司