竹節(jié)參皂苷Iva和其衍生物及其制備方法與其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種從人參屬植物竹節(jié)參中分離得到的三萜皂苷類(lèi)化合物竹節(jié)參皂苷IVa(chikusetsusaponin?IVa)，其衍生物和制備方法與含其的藥物組合物及其在制備治療II型糖尿病藥物方面的醫(yī)藥新用途。該化合物及其衍生物經(jīng)過(guò)生物活性測(cè)試顯示顯著胰島素增敏活性，它們可用于制備治療II-型糖尿病及由此引起的并發(fā)癥的藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】竹節(jié)參皂苷Iva和其衍生物及其制備方法與其在制藥中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及一種從人參屬植物竹節(jié)參(Panaxjaponicus C.A.Mey.)中分離得到的化合物竹節(jié)參阜苷IVa(chikusetsusaponin IVa)及其衍生物，或天然、合成、半合成的富含竹節(jié)參皂苷IVa或其任意衍生物的混合物的組合物，它們的制備方法，以及經(jīng)過(guò)生物活性測(cè)試顯示其顯著胰島素增敏活性，從而用于制備治療I1-型糖尿病及其它由此引起的并發(fā)癥的藥物。
【背景技術(shù)】:
[0002]糖尿病(diabetes mellitus)是一種體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足或祀細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，或胰島素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性疾病。其主要特點(diǎn)是高血糖、糖尿。臨床上表現(xiàn)為多飲、多食、多尿和體重減少(即“三多一少”)，可使一些組織或器官發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，并發(fā)酮癥酸中毒、肢體壞疽、多發(fā)性神經(jīng)炎、失明和腎功能衰竭等。糖尿病發(fā)病率日益增高，已成為世界性的常見(jiàn)病、多發(fā)病。通常糖尿病分為I型和II型(非胰島素依賴(lài)型糖尿病)，其中90%以上患者是II型糖尿病。II型糖尿病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵因素是胰島素抵抗。研究表明，胰島素作用于肌肉和脂肪細(xì)胞后激活其信號(hào)通路、最終調(diào)動(dòng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 (GLUT4)從胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞膜的過(guò)程是該 組織執(zhí)行葡萄糖攝取這一功能的必要步驟。胰島素信號(hào)通路和GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)上膜過(guò)程的受損是機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗和II型糖尿病的重要原因。因此，在研究肌肉和脂肪細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的基礎(chǔ)上，研發(fā)胰島素增敏劑，以改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，是目前II型糖尿病新藥研究的重要方向。
[0003]竹節(jié)參阜苷IVa(chikusetsusaponin IVa, oleanolic acid3_0-β-D-glucurono-pyranosyl-28-0- β -D-glucopyranoside, CAS 登錄號(hào):51415-02-2)是齊墩果燒類(lèi)五環(huán)三萜配糖體。主要來(lái)源于五加科人參屬植物。迄今，已有部分專(zhuān)利涉及從珠子參中分離制備竹節(jié)參皂苷IVa及竹節(jié)參皂苷IVa保肝降酶、治療骨質(zhì)疏松、抗炎，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，可用于治療與炎癥相關(guān)的皮膚病等方面的醫(yī)藥用途。迄今，未發(fā)現(xiàn)竹節(jié)參皂苷IVa或其衍生物具胰島素增敏活性或以其為原料制備藥物制劑用于II型糖尿病癥的報(bào)道及專(zhuān)利。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種從人參屬植物竹節(jié)參(Panax japonicus C.A.Mey.)中分離得到的化合物竹節(jié)參阜苷IVa(chikusetsusaponin IVa)及其衍生物,或天然、合成、半合成的富含竹節(jié)參皂苷IVa或其任意衍生物的混合物的組合物，它們的制備方法，以及經(jīng)過(guò)生物活性測(cè)試顯示其顯著胰島素增敏活性，從而用于制備治療I1-型糖尿病及其它由此引起的并發(fā)癥的藥物及其應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明的下述技術(shù)方案是用于達(dá)到上述的技術(shù)目的的:
[0006]如下結(jié)構(gòu)式所示的竹節(jié)參皂苷Iva或其衍生物及其藥用鹽:[0007]
【權(quán)利要求】
1.如下結(jié)構(gòu)式所示的竹節(jié)參皂苷Iva或其衍生物及其藥用鹽:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的竹節(jié)參皂苷IVa或其衍生物，其特征在于，R為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戍基或己基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的竹節(jié)參皂苷IVa或其衍生物，其特征在于，R為氫或氨基。
4.制備權(quán)利要求1所述的竹節(jié)參皂苷IVa或其衍生物的方法，包括如下步驟: 1)取新鮮的竹節(jié)參根莖切碎，用甲醇或乙醇回流提取，得到提取浸膏； 2)將提取浸膏懸浮于水中，水的混懸液依次以石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得到石油醚、乙酸乙酯，正丁醇層和水萃取部位； 3)正丁醇層經(jīng)大孔樹(shù)脂柱柱層析，依此用水和含水醇溶液洗脫，醇洗脫液濃縮合并得總皂苷； 4)總皂苷經(jīng)硅膠柱柱層析，用氯仿-甲醇-水梯度洗脫，得I和II組分； 5)步驟4)中的I組分再經(jīng)大孔樹(shù)脂柱柱層析，含水醇溶液洗脫，得III組分； 6)步驟5)中的III組分再經(jīng)反相硅膠柱柱層析，含水醇溶液洗脫，得竹節(jié)參皂苷IVa； 7)步驟4)中的II組分再經(jīng)大孔樹(shù)脂柱柱層析，含水醇溶液洗脫，得IV組分； 8)步驟7)中的IV組分再經(jīng)反相硅膠柱柱層析，含水醇溶液洗脫，得竹節(jié)參皂苷IVa甲酷； 9)竹節(jié)參皂苷IVa通過(guò)酰化反應(yīng)、酯化反應(yīng)，得到其相應(yīng)的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟9)的竹節(jié)參皂苷IVa與CH2N2反應(yīng)，得到竹節(jié)參皂苷IVa的甲酯化產(chǎn)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟9)的竹節(jié)參皂苷IVa與乙醇反應(yīng)，得到竹節(jié)參皂苷IVa的乙酯化產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟9)的竹節(jié)參皂苷IVa與胺或氨反應(yīng)，得到竹節(jié)參皂苷IVa的酰胺產(chǎn)物。
8.如權(quán)利要求1所述的藥用鹽，是指藥學(xué)上可接受的鹽，包括與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽，所述的有機(jī)酸為酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、檸檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、對(duì)-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽；所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
9.降血糖藥物，其特征在于含有治療有效劑量的權(quán)利要求1所述的竹節(jié)參皂苷IVa或其衍生物和一種或多種藥學(xué)上可接受的藥物賦形劑，或可與竹節(jié)參皂苷IVa或其任意衍生物組方的其它藥物。
10.用于制備治療I1-型糖尿病及其它由此引起的并發(fā)癥的藥物，其特征在于含有治療有效劑量的權(quán)利要求1所述的竹節(jié)參皂苷IVa或其衍生物和一種或多種藥學(xué)上可接受的藥物賦形劑，或可與竹節(jié)參皂苷IVa或其任意衍生物組方的其它藥物。
11.權(quán)利要求1所 述的竹節(jié)參皂苷Iva或其衍生物在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1所述的竹節(jié)參皂苷Iva或其衍生物在制備治療I1-型糖尿病及其它由此引起的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1所述的竹節(jié)參皂苷Iva或其衍生物在制備治療高血糖癥的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07H15/256GK103524593SQ201310503239
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月23日
【發(fā)明者】張穎君, 熊文勇, 許敏, 胡敬, 王東, 朱宏濤, 楊崇仁 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所