N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其鹽，通過鄰羥基吡喃酮衍生物與氨基苯酚縮合，然后經(jīng)烷基化、胺縮合、氫化脫保護(hù)等步驟合成目標(biāo)物。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成一系列N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物，藥理活性篩選試驗(yàn)表明該類化合物具有顯著的組胺H3受體拮抗活性和抗Aβ聚集活性。本發(fā)明提供的N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其鹽以及制備中的中間體可在制備早老性癡呆相關(guān)藥物中的應(yīng)用，尤其是作為組胺H3受體拮抗劑和淀粉樣蛋白肽（Aβ）聚集抑制劑，在制備治療與組胺H3受體和Aβ聚集有關(guān)的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明化合物的合成所需原料易得，路線設(shè)計(jì)合理，反應(yīng)條件溫和，各步收率高，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低。結(jié)構(gòu)通式如下。
【專利說明】N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬有機(jī)化合物的合成，涉及一類N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’ s Disease, AD),即早老性癡呆癥，是常發(fā)于老年人群的一種慢性神經(jīng)退行性疾病。目前AD已經(jīng)成為繼心臟病、癌癥、中風(fēng)之后的老年人第四大殺手，嚴(yán)重危害著人類健康。由于AD的發(fā)生和發(fā)展過程涉及到各種復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控因子的變化，因此，多靶點(diǎn)化合物是目前AD藥物的開發(fā)和研究是當(dāng)前國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域。
[0003]H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度表達(dá)，主要通過介導(dǎo)組胺及其他神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放來發(fā)揮其功能，是一個(gè)中樞系統(tǒng)疾病的優(yōu)良靶標(biāo)。H3受體拮抗劑不僅能夠促使組胺、乙酰膽堿及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而且能夠抑制GSK-3，降低Tau蛋白磷酸化程度，起到獨(dú)特的治療AD的效果。另一方面，淀粉樣蛋白肽(Αβ )的形成和沉積被認(rèn)為是AD病理發(fā)生和發(fā)展的重要因素。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)兼具顯著的H3受體拮抗活性和抗A β聚集活性的多靶點(diǎn)藥物，為抗早老性癡呆治療藥物的研究提供了新的契機(jī)和思路。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其鹽，具有如下結(jié)構(gòu)通式:
【權(quán)利要求】
1.一種N-取代苯基-吡啶-4-酮衍生物及其鹽，具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-取代苯基-吡啶-4-酮衍生物及其鹽的制備方法，其特征在于，化合物V1、化合物IX、化合物XIII通過以下步驟實(shí)現(xiàn): (1)化合物I與氨基苯酚在酸性條件下，經(jīng)微波促進(jìn)反應(yīng)得到化合物II，然后與相α，ω-二鹵代烴在碳酸鉀作用下得化合物III，再與二級(jí)胺發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物IV，化合物IV在Pd/C催化氫化脫去芐基得到化合物V，化合物V與N，N- 二甲氨基甲酰氯反應(yīng)，得化合物VI ;反應(yīng)式:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種N-取代苯基-吡啶-4-酮衍生物及其鹽在制備早老性癡呆相關(guān)藥物中的應(yīng)用，其特征在于，在制備組胺H3受體拮抗劑或淀粉樣蛋白肽聚集抑制劑中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法中獲得的化合物在制備早老性癡呆相關(guān)藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述化合物包括中間體，是在制備組胺H3受體拮抗劑或淀粉樣蛋白肽聚集抑制劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D213/69GK103588702SQ201310511154
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月26日
【發(fā)明者】盛榮, 胡永洲, 唐黎, 周耐明, 史影, 洪玲娟 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)