一種左旋吡喹酮及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左旋吡喹酮及其中間體的制備方法。該方法包括：將式(I)所示化合物與堿性拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到式(II)所示左旋吡喹酮中間體；再將左旋吡喹酮中間體進(jìn)行多步化學(xué)反應(yīng)合成左旋吡喹酮。該方法將外消旋混合物的拆分設(shè)計在反應(yīng)之初，結(jié)晶拆分后佘下的母液可消旋回收，再進(jìn)行初始步驟的反應(yīng)拆分，從而大大地提高了左旋吡喹酮中間體的收率，且制備出的中間體純度高，降低了左旋吡喹酮的生產(chǎn)成本，總反應(yīng)路線簡潔，原料便宜易得，操作簡便易行。
【專利說明】—種左旋吡喹酮及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，特別涉及制備左旋吡喹酮的中間體和左旋吡喹酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]吡喹酮是一種廣譜抗寄生蟲病藥物，現(xiàn)階段全球使用的吡喹酮大多是消旋體吡喹酮(即左旋吡喹酮和右旋吡喹酮的混合物)，而研究發(fā)現(xiàn)消旋體吡喹酮中只有左旋吡喹酮是有效的殺蟲成分且無味，右旋吡喹酮則是無效的甚至有害成分且有嚴(yán)重的苦味，因此很多動物因為消旋體吡喹酮含有右旋吡喹酮帶有的苦味而拒絕吞食。同時在相同劑量的情況下，左旋吡喹酮臨床療效比吡喹酮更好，故左旋吡喹酮取代吡喹酮作為廣譜抗寄生蟲病藥物成為必然發(fā)展趨勢。
[0003]目前，世界上沒有成熟且經(jīng)濟(jì)的方法來合成左旋吡喹酮，大部分的左旋吡喹酮是將消旋體吡喹酮經(jīng)水解去掉環(huán)己甲?；?，然后拆分得到中間體手性胺后，再與環(huán)己甲酰氯反應(yīng)制備而得。在制備過程中，使用到價格昂貴的拆分劑，且需要通過幾次拆分及多次重結(jié)晶才可以得到手性純度較高的左旋吡喹酮，拆分后的另一個構(gòu)型中間體無法回收利用，導(dǎo)致整個工藝成本高，幾乎是消旋體吡喹酮的5-6倍，后處理繁瑣，難以大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]^Aza-Henry Reactions of3，4-Dihydroisoquinoline” (Eur.J.0rg.Chem，2010，5980)和 “Enantioselective synthesis of (R) - (-)-praziquantel (PZQ)，，(Tetrahedron:Asymmetry, 2006,17,1415)中指出,研究者們嘗試采用不對稱合成法制備左旋吡喹酮,反應(yīng)得到的左旋吡喹酮收率很低且手性化合物純度低，使整個工藝的成本變大，不適用工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]專利CN201310063057.1中采用腈水合酶催化拆分出左旋吡喹酮的中間體，后通過常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)合成出左旋吡喹酮。該種方法使用的腈水合酶難以獲得和保存、成本高、操作繁瑣、不易使用。
[0006]綜上，找到一條有效且經(jīng)濟(jì)的合成路線制備出左旋吡喹酮成為全球市場的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明提供了一種左旋吡喹酮的制備方法。同時，本發(fā)明還提供一種左旋吡喹酮中間體的制備方法。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的一種左旋吡喹酮的制備方法包括以下步驟:
[0009](I)將式(I)所示化合物與堿性拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到式(II)所示的左旋吡
喹酮中間體化合物；
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種左旋吡喹酮的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將式(I)所示化合物與堿性拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物；

2.如權(quán)利要求1任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述的堿性拆分劑選自(+)-α-甲基節(jié)胺、奎寧、辛可寧、(R)-(+)-l-(l-奈基)乙胺、脫氫縱胺中的任意一種；優(yōu)選(+) - α -甲基節(jié)胺。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，成鹽反應(yīng)完畢后結(jié)晶，析出的結(jié)晶體用酸性溶液中和除去堿性拆分劑，酸性溶液選自NaH2PO4溶液、HCl、H2SO4中的至少一種；所述步驟⑶中，所述堿性溶液為NaOH、NaHC03、K2CO3中的至少一種；所述步驟(4)、(5)、(6)中，所述縛酸劑為三乙胺、吡唆、N，N’ - 二異丙基乙胺中的至少一種；所述步驟(5)中，所述催化劑為Pd/C、Pd、二氧化鉬、銠中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)羧酸還原反應(yīng)具體步驟為:在-10°C~10°C下，將BF3Et2O加入至NaBH4中混勻進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后保持溫度并加入所述的步驟(1) 所得的式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物，再升溫至室溫進(jìn)行反應(yīng)得到式(C)所示化合物。
5.如權(quán)利要求4任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴中，式⑴所示化合物與堿性拆分劑的投料摩爾比為1:0.6~1.0，優(yōu)選1:1 ;所述步驟(2)中，式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物與NaBH4、BF3Et20的投料摩爾比為1: 1.2~3.5:1.1~4.0，優(yōu)選1:2.5:3.5 ;所述步驟(4)中，式(IV)所示化合物與氯乙酰氯、縛酸劑、NaN3的投料摩爾比為1:1~2.5:1.5~3.0:1.0~2.0，優(yōu)選I:1.5:2.0:1.5 ;所述步驟(5)中，式(V)所示化合物與環(huán)己甲酰氯、縛酸劑的投料摩爾比為1:1~2.0:1~2.0，優(yōu)選1:1.25:1.25 ;催化劑用量為式(V)所示化合物質(zhì)量用量的5%~20%，優(yōu)選為10%;所述步驟(6)中，式(IV)所示化合物與甲烷磺酰氯、縛酸劑、NaH的投料摩爾比為1:1.1~2.0:1.0~2.0:1.1~1.5，優(yōu)選 I:1.1:2.0:1.5。
6.如權(quán)利要求1-3任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)的成鹽反應(yīng)溫度為60°C~100°C，優(yōu)選80°C ;所述步驟(3)的酰胺水解反應(yīng)溫度為20°C~100°C，優(yōu)選50°C ;所述步驟(4)的?；磻?yīng)中，加入氯乙酰氯時，保持溫度在_20°C~0°C范圍內(nèi)，優(yōu)選-10°C~_5°C，加入完畢后升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)；所述步驟(5)的催化加氫反應(yīng)溫度為0°C~35°C，優(yōu)選20°C ;所述步驟(5)的?；磻?yīng)中，加入環(huán)己甲酰氯時，保持溫度在-10°C~30°C范圍內(nèi)，優(yōu)選-10°C~0°C，加入完畢后升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)；所述步驟(6)中，在加入甲烷磺酰氯或NaH時，保持溫度在-15°C~10°C范圍內(nèi)，優(yōu)選_10°C~_5°C，加入完畢后升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)；所述步驟出)的脫氫反應(yīng)在無水，N2保護(hù)的條件下進(jìn)行；所述反應(yīng)均在有機溶劑中進(jìn)行，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚中的至少一種。
7.一種左旋吡喹酮中間體的制備方法，其特征在于，所述方法具體為:一種將式(I)所示化合物與堿性拆分劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中間體化合物，
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的堿性拆分劑選自(+)-α-甲基芐胺、奎寧、辛可寧、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脫氫縱胺中的任意一種；優(yōu)選(+)-α_甲基節(jié)胺。
9.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，所述成鹽反應(yīng)完畢后結(jié)晶，析出的結(jié)晶體用酸性溶液中和除去堿性拆分劑，酸性溶液選自NaH2PO4溶液、HCl、H2S04中的至少一種。
10.如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，所述式(I)所示化合物與所述堿性拆分劑的投料摩爾比為1:0.6~1.0，優(yōu)選1:1 ;所述成鹽反應(yīng)溫度為60°C~100°C，優(yōu)選 80°C。
【文檔編號】C07D471/04GK103539796SQ201310511556
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月25日
【發(fā)明者】李文森, 於萬松 申請人:田雷