一種制備蛇床子素類似物的新方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種蛇床子素類似物的制備方法。以天然來源豐富的蛇床子素為原料，使用BBr3直接對(duì)其進(jìn)行甲基消去反應(yīng)，得到溴化氫加成物的中間體。對(duì)該中間體直接進(jìn)行醚化反應(yīng)，無需進(jìn)行脫溴化氫分離制取7-羥基-8-異戊烯基香豆素，將脫溴化氫與7位羥基的烴基衍生化兩步反應(yīng)改為一鍋法同時(shí)進(jìn)行。這種蛇床子素類似物的制備方法，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物單一，后處理簡單；反應(yīng)不需要催化加氫，未破壞活性基團(tuán)異戊烯基；操作相對(duì)簡單。
【專利說明】一種制備蛇床子素類似物的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種制備蛇床子素類似物的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]蛇床子素(Osthol)，又名甲氧基歐芹酚(Osthol)，是從傘形科植物蛇床成熟果實(shí)蛇床子(Fructus Cnidii)中提取的一種香豆素類化合物。研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素在平喘止咳、抗菌、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、抗真菌、抗艾滋病等方面均具有一定的活性作用，并且發(fā)現(xiàn)蛇床子素在農(nóng)業(yè)上具有殺蟲、防病之功效，因此圍繞著其主要活性成分蛇床子素的研究成為近年來國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。
[0003]目前，文獻(xiàn)上關(guān)于以蛇床子素為原料合成蛇床子素類似物的報(bào)道很多，通過脫甲基方法得到其類似物的報(bào)道主要有以下三種。方法一:2006年，貴州大學(xué)吳建忠使用半胱氨酸/NaH法，以DMF為溶劑，反應(yīng)得到7-羥基-8-異戊烯基香豆素。但該方法在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，有機(jī)溶劑DMF因?yàn)槠漭^高的沸點(diǎn)，很難從產(chǎn)品中除去，在柱層析過程中發(fā)生嚴(yán)重拖
尾現(xiàn)象，最后得到產(chǎn)品的性狀為油狀物。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于以式I所示的蛇床子素為原料，使用BBr3進(jìn)行脫甲基反應(yīng)，得到式II所示的蛇床子素溴化氫加成物，以式II所示的蛇床子素溴化氫加成物為中間體直接進(jìn)行Williamson醚化反應(yīng)得到式IV所示的蛇床子素類似物，反應(yīng)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于所述的R獨(dú)立的選自:-CH2CH3' -CH2CH2CH3' -CH (CH3) 2、- (CH2) 3CH3、- (CH2) 4CH3、-CH2Ph, -CH2CH2CH2Br, -CH2CH=CH2、-CH2CH=CH2CH3 或-CH2CH2CH2OCH3 中的任意一種；所述的 X 為 fc。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于所述的脫甲基反應(yīng):以式I所示的蛇床子素為原料，將其和磁轉(zhuǎn)子投入單口瓶中，抽真空，充入氮?dú)猓３譄o水無氧環(huán)境，向瓶中加入無水二氯甲烷振蕩，使原料溶解，將反應(yīng)瓶置于_78°C~0°C的低溫冷阱中，向瓶中逐滴滴入BBr3,滴完后使體系溫度緩慢升至20~35°C，反應(yīng)3~IOh后向體系中加入飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，獲得式II所示的蛇床子素溴化氫加成物:8-(3-溴-3-甲基丁基)-7-羥基香豆素。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的`制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于所述的BBr3與蛇床子素摩爾量之比為3~10:1，BBr3的CH2Cl2溶液滴加時(shí)間為0.2~lh。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于淬滅反應(yīng)后，用CH2Cl2萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，隨后柱層析純化，獲得式II所示的化合物8-(3-溴-3-甲基丁基)-7-羥基香豆素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于所述的Williamson醚化反應(yīng):稱取制得的式II化合物8-(3-溴-3-甲基丁基)_7_羥基香豆素、K2CO3加入兩口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下向其中加入丙酮，攪拌使原料溶解，加熱回流，取式III化合物逐滴加入反應(yīng)體系，攪拌反應(yīng)3~24h后停止反應(yīng)，冷卻至20~35°C ;用砂芯漏斗將反應(yīng)液過濾，除去其中的碳酸鉀粉末，向?yàn)V液中加入10%鹽酸溶液和乙酸乙酯洗滌和萃取，有機(jī)層中的即為式IV所示的蛇床子素類似物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于K2CO3與式II化合物的摩爾比為I~4:1，式III化合物與式II化合物的摩爾比為1.0~10:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于K2CO3與式II化合物8-(3-溴-3-甲基丁基)-7-羥基香豆素的摩爾比為1.5~2:1 ;式111化合物與式II化合物的摩爾比為1.0~7:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備蛇床子素類似物的新方法，其特征在于所述的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去硫酸鈉后的濾液減壓濃縮，柱層析分離純化得式IV所示的蛇床子素類似物。
10.按照權(quán)利要求1所述的制備蛇床子素類似物的新方法制備的蛇床子素類似物，其特征在于所合成的化合物分別為式II所示的8-(3-溴-3-甲基丁基)-7-羥基香豆素、式IV-c所示的7-異丙氧基-8-異戊烯基香豆素、式IV-d所示的7- 丁氧基-8-異戊烯基香豆素、式IV-e所示的7-戊氧基-8-異戊烯基香豆素、式IV-g所示的7-(3-甲氧基丙氧基)_8_異戊烯基香顯素、式IV_h所不的7- (3-溴丙氧基)-8-異戊烯基香顯素、式IV~i所不的7-烯丙氧基-8-異戊烯基香顯素、式IV_j所不的7-甲基烯丙氧基-8-異戊烯基香顯素，結(jié)構(gòu)式分別如下所示:
【文檔編號(hào)】C07D311/16GK103554075SQ201310526070
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】章維華, 張雅琴, 劉品, 徐子超 申請(qǐng)人:南京農(nóng)業(yè)大學(xué)