一種制備黃體酮的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備黃體酮的方法，該方法以4-雄烯二酮（4AD）為原料，依次經(jīng)過羥氰化、脫水、保護(hù)、氫化、加成水解反應(yīng)制得黃體酮。該方法使用了更具價(jià)格優(yōu)勢(shì)的原料4-雄烯二酮，且反應(yīng)條件易于控制，后處理簡單，收率較高。
【專利說明】一種制備黃體酮的方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)藥物的合成方法，具體是一種制備黃體酮的方法，該方法以4-雄烯二酮(4AD)為原料，依次經(jīng)過羥氰化、脫水、保護(hù)、氫化、加成水解反應(yīng)制得黃體酮。
【背景技術(shù)】
[0002]黃體酮(Progesterone)是最重要的天然孕激素,于1934年從孕尿中分離出來,確定其結(jié)構(gòu)為酮孕留烷。黃體酮對(duì)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、蛻膜化過程、維持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用留體口服避孕藥的主要成分，在臨床上具有十分重要的用途；同時(shí)，黃體酮還是皮質(zhì)激素、雄激素和雌激素的前體，推動(dòng)了留體激素藥物的研究。
[0003]一直以來，黃體酮的合成受到了化學(xué)家們的極大關(guān)注?，F(xiàn)有技術(shù)從不同的原料出發(fā)報(bào)道了多條合成路線:①薯菌阜式元為原料(Marker, R.E;Krueger, J.J.Am.Chem.Soc.1940, 62, 3349);②麥角留醇為原料(Daglish, A.F.;Green, J.;Poole, V.D.J.Chem.Soc.1954, 2627);③豆留醇為原料(Sundararaman;Padmanabhan; Carl Djerassi, J.0rg.Chem.1977，42，3633) 膽留醇為原料(林吉文主編，留體化學(xué)基礎(chǔ)，化學(xué)工業(yè)出版社，北京，1989，P.122)⑤目前工業(yè)上生產(chǎn)黃體酮的傳統(tǒng)工藝，主要是以雙烯醇酮醋酸酯為原料經(jīng)如下路線(反應(yīng)式一)完成(CN102060901):
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備黃體酮的方法，所述方法包括如下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 在步驟I)中，反應(yīng)溫度30-50°C，反應(yīng)時(shí)間16~20小時(shí)；所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，反應(yīng)所用溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃； 在步驟2)中，反應(yīng)溫度95-115°C，反應(yīng)時(shí)間30~40分鐘；反應(yīng)所用溶劑和所述堿均為吡啶，反應(yīng)所用脫水試劑為三氯氧磷； 在步驟3)中，反應(yīng)溫度35-45°C，反應(yīng)時(shí)間8~12小時(shí)；反應(yīng)所用溶劑為選自原甲酸三烷基酯和二氯甲烷中的一種或兩種的混合溶劑；所述二元醇為乙二醇或2，2-二甲基-1,3-丙二醇； 在步驟4)中，反應(yīng)溫度25°C，反應(yīng)時(shí)間3~5小時(shí)；反應(yīng)所用溶劑為醋酸乙酯、甲醇、乙醇或四氫呋喃；所述金屬催化劑為活性鎳、5%鈀碳或10%鈀碳； 在步驟5)中，所述加成反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)，反應(yīng)溫度為(TC;所述水解反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí)，反應(yīng)溫度為25V ;所述甲基格氏試劑為甲基鎂格氏試劑，所述鋰試劑為甲基鋰試劑；加成反應(yīng)所用的溶劑為乙醚、四氫呋喃或甲苯；所述弱酸溶液為5%稀鹽酸、10%醋酸、5%稀硫fe。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在步驟I)中，4-雄烯二酮和丙酮氰醇的重量比為1: 1.2~1.5，4-雄烯二酮與堿的重量比為1: 0.02~0.04。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在步驟2)中，化合物I和吡啶的重量比為1:4.0~5.0 ;化合物I和三氯氧磷的重量比為1:1.3~1.7。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在步驟3)中，化合物2和二元醇的重量比為1:.0.8 ~1.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在步驟4)中，化合物3和金屬催化劑的重量比為1:0.I ~0.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在步驟5)中，化合物4和甲基鋰試劑的摩爾質(zhì)量比為1: 1.5~1.6 ;化合物4和甲基鎂格氏試劑的摩爾質(zhì)量比為1: 2.5~3.0。
【文檔編號(hào)】C07J7/00GK103524588SQ201310539601
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月4日
【發(fā)明者】王友富 申請(qǐng)人:浙江神洲藥業(yè)有限公司