25-羥基膽固醇的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種25-羥基膽固醇的合成方法，包括如下步驟：1）對(duì)24-去氫膽固醇的3-羥基進(jìn)行保護(hù)；得?；?4-去氫膽固醇；2）將步驟1）制得產(chǎn)物24位上的雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)：于溶劑Ⅱ中，在錳鹽的催化作用下，?；?4-去氫膽固醇與環(huán)氧化試劑進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，得到環(huán)氧化產(chǎn)物；3）將步驟2）制得產(chǎn)物進(jìn)行還原開環(huán)：在溶劑Ⅲ中，步驟2）所得的環(huán)氧化產(chǎn)物與還原試劑進(jìn)行還原開環(huán)反應(yīng)，得25-羥基膽固醇。本發(fā)明的25-羥基膽固醇的合成方法，使用無毒且價(jià)格低廉的過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸作為環(huán)氧化試劑，環(huán)境友好；反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，采用錳鹽作為催化劑，選擇性高。
【專利說明】25-羥基膽固醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種由24-去氫膽固醇合成25-羥基膽固醇的方法，特別是一種基于環(huán)氧化和還原開環(huán)反應(yīng)合成25-羥基膽固醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]維生素D3是指一類對(duì)鈣、磷代謝以及兒童骨骼生長有著重要影響的留醇類物質(zhì)，臨床上是治療佝僂病、軟骨病和甲狀腺機(jī)能減退癥的主要藥物。目前，人們通過對(duì)各種維生素D3代謝產(chǎn)物的研究，不僅進(jìn)一步闡明了維生素D3的作用模式，也豐富了維生素D3化學(xué)的內(nèi)涵。作為維生素D3的代謝產(chǎn)物之一，I, 25-(OH)2D3的生物活性強(qiáng)度是維生素D3的10000倍。但由于維生素D3的各種代謝產(chǎn)物在生物體內(nèi)的含量極其微少，分離純化十分困難，因此，為了研究他們的生理作用，不得不化學(xué)合成這些維生素D3的代謝產(chǎn)物。其中，作為維生素D3代謝產(chǎn)物前體的25-羥基膽固醇，其合成顯得尤為重要。
[0003]25-羥基膽固醇的結(jié)構(gòu)式如下述式I所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.25-羥基膽固醇的合成方法，其特征是包括如下步驟: 1)對(duì)式II所示化合物3-羥基進(jìn)行保護(hù): 在溶劑I和縛酸劑中，于4-二甲氨基吡啶的催化作用下，24-去氫膽固醇與羧酸酐或者酰氯于10°C~回流的溫度下反應(yīng)10~24h ;所述24-去氫膽固醇與羧酸酐或者酰氯的摩爾比為1:1.2~2 ;4_ 二甲氨基吡啶與24-去氫膽固醇用量的質(zhì)量比為0.005~0.05:1 ；縛酸劑與24-去氫膽固醇的用量的摩爾比為1.8~10:1 ; 所得的反應(yīng)液經(jīng)后處理，得?；?4-去氫膽固醇； 所述24-去氫膽固醇的結(jié)構(gòu)式如下述式II所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的25-羥基膽固醇的合成方法，其特征是所述步驟I)中: 縛酸劑為三乙胺、二乙胺、乙二胺、氨、吡啶或哌啶； 羧酸酐為乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐或鄰苯二甲酸酐； 酰氯為乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯或苯甲酰氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基膽固醇的合成方法，其特征是所述步驟2)中:環(huán)氧化試劑為質(zhì)量濃度為6%~40%的過氧乙酸或者質(zhì)量濃度為56%-80%的間氯過氧苯甲酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的25-羥基膽固醇的合成方法，其特征是所述步驟2)中:錳鹽為硫酸錳、氯化錳、硝酸錳、醋酸錳或碳酸錳。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的25-羥基膽固醇的合成方法，其特征是所述步驟3)中:還原試劑為四氫鋁鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的25-羥基膽固醇的合成方法，其特征是: 所述步驟2)中:每Immol的?；?4-去氫膽固醇配用0.05mmol的醋酸錳、質(zhì)量濃度80%的間氯過氧苯甲 酸1.1mmol ;反應(yīng)溫度為_10°C，反應(yīng)時(shí)間為Ih~1.5h。
【文檔編號(hào)】C07J9/00GK103626821SQ201310548840
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】陳新志, 趙倩, 計(jì)立, 錢國平, 劉建剛, 王子強(qiáng) 申請(qǐng)人:浙江大學(xué), 浙江花園生物高科股份有限公司