一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明實(shí)施例提供了一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。該方法包括：（1）以無水氯化鈣為催化劑，D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鉀在-5-100℃于有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)得到甲砜胺有機(jī)溶液，在甲砜胺有機(jī)溶液加入鹽酸或者硫酸進(jìn)行酸化，控制pH2-3，減壓蒸出部分有機(jī)溶劑，降溫結(jié)晶，分離得到甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽；（2）將甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽溶于有機(jī)溶劑中，用堿調(diào)節(jié)pH7-7.5，在30-70℃與二氯乙腈進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完成后降溫結(jié)晶，分離得到氟苯尼考中間體環(huán)合物。本發(fā)明提供的合成方法大大縮短了生產(chǎn)周期。同時(shí)，氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成收率達(dá)到90.5%以上。
【專利說明】一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方
法。
【背景技術(shù)】
[0002]氟苯尼考(Florfenicol)中文名稱:氟洛芬、氟苯尼考、氟甲砜霉素，中文全稱:[R-(R1.T)]-2，2-二氯-N-{氟甲基)-2-羥-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺，是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，用于治療敏感細(xì)菌所致的豬、雞及魚的細(xì)菌性疾病，尤其對呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，通過其中間體環(huán)合物(名稱為D-蘇式-2-( 二氯甲基)-4，5_ 二氫-5-[對_(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，其結(jié)構(gòu)式如下)經(jīng)Ishikawa氟化劑進(jìn)行氟化、
弱酸下水解，最終得到氟苯尼考。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括: (1)以無水氯化鈣為催化劑，D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鉀在-5-100°C于有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)得到甲砜胺有機(jī)溶液，在甲砜胺有機(jī)溶液中加入鹽酸或者硫酸進(jìn)行酸化，控制PH2-3，減壓蒸出部分有機(jī)溶劑，降溫結(jié)晶，分離得到甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽； (2)將甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽溶于有機(jī)溶劑中，用堿調(diào)節(jié)pH7-7.5，在30-70°C與二氯乙腈進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完成后降溫結(jié)晶，分離得到氟苯尼考中間體環(huán)合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯、無水氯化鈣和硼氫化鉀的質(zhì)量比為1:0:1-0.5:0.2-0.3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，還原反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽與二氯乙腈的質(zhì)量比為1:0.35-0.45。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為14-20小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或丙三醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述堿選自無水醋酸鈉、無水甲醇鈉、無水乙醇鈉、無水氫氧化鈉、無水氫氧化鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、三乙胺、二乙胺或乙醇胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將步驟(2)的結(jié)晶母液套用作為有機(jī)溶劑用于溶解甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，所述方法具體包括: (1)在甲醇中加入無水氯化鈣和D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯，硼氫化鉀分四次加入，每隔半小時(shí)加入硼氫化鉀總量的四分之一，全部加入完成后，在-5-100°C反應(yīng)2-10小時(shí)，得到甲砜胺甲醇溶液，在甲砜胺甲醇溶液中加入鹽酸或者硫酸進(jìn)行酸化，控制PH2-3，減壓蒸出一半甲醇，降溫至10°C以下結(jié)晶，過濾得到甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽； (2)將甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽溶于有機(jī)溶劑中，用堿調(diào)節(jié)pH7-7.5，滴加二氯乙腈，在30-70°C反應(yīng)14-20小時(shí)，降溫至10°C以下結(jié)晶，過濾，經(jīng)純化后得到氟苯尼考中間體環(huán)合物。
【文檔編號】C07D263/14GK103570638SQ201310549388
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】王崢, 桂亮, 李祖義, 張勝強(qiáng) 申請人:湖北中牧安達(dá)藥業(yè)有限公司