一種硫普羅寧組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種硫普羅寧組合物及其制備方法，所述的組合物由重量比為50～250：0～150：0～50的硫普羅寧、凍干賦形劑和穩(wěn)定劑組成，所述硫普羅寧為一種硫普羅寧的新晶型化合物。所述硫普羅寧組合物的制備方法為：將硫普羅寧、凍干賦形劑加水溶解，調(diào)pH至1.5～2.5，加入穩(wěn)定劑溶解后，加入活性炭脫色，過濾脫碳，精濾后分裝。在0.5小時內(nèi)降溫至-45～-35℃，保溫冷凍2小時，抽真空，自然升溫至-20～0℃，保持12小時，在2小時內(nèi)勻速升溫至30℃，保溫14小時。本發(fā)明制備的硫普羅寧組合物質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、純度較高。
【專利說明】-種硫普羅寧組合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種硫普羅寧組合物及其制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 我國是各型肝炎發(fā)病率較高的國家，多種病毒性肝炎及相關(guān)肝病是嚴(yán)重危害我國 人民健康的常見病之一。乙肝病毒是肝炎病毒家族中的一種，由乙肝病毒感染引起，乙型肝 炎是世界上高發(fā)病率和高死亡率的疾病之一，據(jù)估計全世界有超過3. 5億的乙肝患者，乙 肝已成為公眾健康主要關(guān)心的疾病之一。慢性乙型肝炎到目前為止治療效果還很不滿意， 根本的原因是由于慢性乙型肝炎病人體內(nèi)，HBV持久存在復(fù)制，很難被人體免疫功能和治療 藥物所清除，使肝臟病變持續(xù)發(fā)生及發(fā)展。
[0004] 硫普羅寧（Tiopronin)，化學(xué)名為N- (2-巰基丙?；?甘氨酸，是一種新型含游離 巰基的甘氨酸衍生物，可廣泛用作化療及放療保護(hù)劑、保肝劑及重金屬解毒劑。硫普羅寧側(cè) 鏈上的游離巰基（-SH)是人體新陳代謝的保護(hù)劑，它通過清除體內(nèi)自由基，保護(hù)肝線粒體 結(jié)構(gòu)及多種物質(zhì)代謝酶，參與肝細(xì)胞蛋白代謝與糖代謝，維持肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量，增強(qiáng) 肝臟的解毒功能，以對抗各種肝損害，保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)與再 生，用于恢復(fù)肝臟功能和慢性肝炎的輔助性治療。
[0005] 硫普羅寧最早由日本Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.研制，于1964年在日本 上市，隨后在西德、意大利、美國、瑞士等幾十個國家上市。由于硫普羅寧毒性較低，適宜慢 性病的長期治療，國外在臨床上已有廣泛的應(yīng)用。在中國于1995年獲衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市。目 前國內(nèi)注射用硫普羅寧主要由河南新誼藥業(yè)有限公司一家生產(chǎn)，中國專利CN1194678C，是 一生產(chǎn)廠家少，市場潛力大的藥物。
[0006] 然而，硫普羅寧極易溶于水，穩(wěn)定性差，尤其是在水中的穩(wěn)定性差，有文獻(xiàn)顯示硫 普羅寧在水溶液中易被金屬離子和光照催化氧化游離巰基（-SH)，并分解產(chǎn)生大量的副產(chǎn) 物，使產(chǎn)品的純度下降，這無疑會影響該產(chǎn)品藥用的安全和有效使用。
[0007] 目前國內(nèi)文獻(xiàn)大多都是通過工藝過程的控制，以乙酸乙酯進(jìn)行精制得到硫普羅寧 的晶體。此方法工藝過程控制難度大，生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本大，對中間體雜質(zhì)α-氯代丙 酰甘氨酸的控制不理想，往往超過國家標(biāo)準(zhǔn)。
[0008] 物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個重要的質(zhì)控指標(biāo)。藥 物的多晶型現(xiàn)象對產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列 有序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié) 合強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶 解度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其穩(wěn)定性、溶解性等 存在顯著差異，從而使制劑具有不同的穩(wěn)定性、導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影 響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差 異。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中，硫普羅寧呈白色結(jié)晶性粉末，有固定的熔點(diǎn)。本發(fā)明人在對硫普羅寧 進(jìn)行了大量的研究后，不斷改變結(jié)晶工藝和結(jié)晶條件，得到了一種硫普羅寧的新晶型化合 物，通過穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)該硫普羅寧新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定性具有顯著改善。 [0010] 為使本發(fā)明硫普羅寧的新晶型化合物滿足臨床應(yīng)用和大規(guī)模生產(chǎn)的需要，本發(fā)明 提供了一種硫普羅寧組合物及其制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明目的是提供了一種含硫普羅寧新晶型化合物的組合物及其制備方法。
[0012] 本發(fā)明人在對原料藥硫普羅寧進(jìn)行了大量的研究后通過改變結(jié)晶方法、調(diào)整結(jié)晶 條件等得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的硫普羅寧化合物，并且通過穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所 提供的硫普羅寧晶體化合物顯著改善了穩(wěn)定性。所述的硫普羅寧晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式 (I)所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種硫普羅寧組合物，其特征在于，組合物由下述組分按以下重量份制成： 硫普羅寧 50~250份 凍干賦形劑 0?150份 穩(wěn)定劑 0?50份° pH調(diào)節(jié)劑 適量
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫普羅寧組合物，其特征在于：每1000瓶硫普羅寧組合物由 下述重量份的原料制成：硫普羅寧100?200g ;凍干賦形劑50?100g ;穩(wěn)定劑0?25g。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項所述的硫普羅寧組合物，其特征在于，所述的硫普羅 寧的晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式（I)所示： 式⑴；
該晶體化合物使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項所述的硫普羅寧組合物，其特征在于，組合物選用甘 氨酸、丙氨酸、組氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、右 旋糖酐、氯化鈉、多元醇肌醇、白蛋白、明膠中的一種或多種作為凍干賦形劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項所述的硫普羅寧組合物，其特征在于，組合物選用亞 硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫脲、維生素 C、連二亞硫酸鈉、EDTA-2Na、聚 乙二醇（PEG) 400中的一種或多種作為穩(wěn)定劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任意一項所述的硫普羅寧組合物，其特征在于，組合物在凍干 之前選用氫氧化鈉、鹽酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中 的一種或多種作為pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)PH范圍至1. 5?2. 5,優(yōu)選PH范圍為1. 5?2.0。
7. -種制備如權(quán)利要求1?6所述的硫普羅寧組合物的制備方法，其特征在于，制備工 藝包括以下步驟： (1) 準(zhǔn)備工作 a、 工藝用水制備：以去離子水為水源經(jīng)多效蒸餾器制備出的新鮮無菌的注射用水作為 本品配液用水。 b、 管制抗生素瓶：超聲清洗，用自來水沖凈瓶內(nèi)、外壁，再依次用去離子水和濾過的注 射用水沖洗至沖洗水澄明度合格，250°C烘干1小時后備用。 c、 膠塞：注射用水沖洗，待沖洗至澄明度檢查合格后，120°C滅菌4小時。 d、 鋁蓋：先用常水沖洗，再依次用去離子水和濾凈的注射用水沖洗，烘干。 (2) 凍干前溶液制備：在無菌操作室內(nèi)稱取處方量的凍干賦形劑，置于適當(dāng)無菌容器 中，加熱水溶解，加入處方量的硫普羅寧，用約占處方量50 %的無菌注射用水溶解，并用 lmol / L的HC1溶液或lmol / L的NaOH溶液調(diào)pH值為1.5?2.5,加入處方量的穩(wěn)定劑， 攪拌使完全溶解。加入0.02% (g / ml)醫(yī)用活性炭，室溫攪拌30min，以鈦濾棒過濾脫炭， 在濾液中補(bǔ)加無菌注射用水至足量，藥液先用〇. 45 μ m微孔濾膜粗濾，再用0. 18 μ m微孔濾 膜除菌濾過，取濾液檢查pH、主藥含量、熱源、澄明度，合格后按規(guī)格分裝入5ml管制抗生素 玻璃瓶中，壓半塞。 (3)凍干 a、 預(yù)凍：將抗生素瓶置于凍干箱中，將凍干箱在0. 5小時內(nèi)降溫至-40°C，保溫冷凍2 小時。 b、 升華：將預(yù)凍好的藥液抽真空，再使制品溫度自然升溫至-10°C，并連續(xù)抽真空約12 小時。 c、 干燥：將凍干箱在2小時內(nèi)勻速升溫至30°C，并連續(xù)抽真空14小時，檢測水分含量 應(yīng)低于3%，成品合格后封口、包裝入庫。
【文檔編號】C07C319/28GK104042599SQ201310558029
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月12日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司