普拉曲沙降解雜質(zhì)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及普拉曲沙降解雜質(zhì)及其制備方法。具體而言，該普拉曲沙降解雜質(zhì)為如下式（I）所示的N-[4-[1-[(2-氨基-4-羥基-6-蝶啶基)甲基]-3-丁炔-1-基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸。其合成通過將4-[1-[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-3-丁炔-1-基]苯甲酸化合物經(jīng)取代、縮合、水解得到目標(biāo)化合物。該方法首次通過化學(xué)合成得到式（I）化合物，且可以高效、快速分離得到目標(biāo)化合物。
【專利說明】普拉曲沙降解雜質(zhì)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種N-[4-[1-[(2-氨基-4-羥基-6-蝶啶基)甲基]_3_丁炔_1_基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸及其制備方法，該化合物為普拉曲沙降解雜質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002]普拉曲沙(Pralatrexate,結(jié)構(gòu)如下所示)最早由SRI公司合成，并與MemorialSloan-Kettering(MSKCC)合作進行了其臨床前和臨床研究。2003 年,Allos TherapeuticsInc.從SRI和MSKCC獲得其全球開發(fā)權(quán)。2009年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了普拉曲沙以孤兒藥的狀態(tài)用于外周T細胞淋巴瘤的新藥申請，并于2009年10月在美國上市。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.如式(I)所示的普拉曲沙降解雜質(zhì)，N-[4-[l-[(2-氨基-4-羥基-6-蝶啶基)甲基]-3-丁炔-1-基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普拉曲沙降解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，由如式(II)所示的4-[1_[ (2，4- 二氨基-6-蝶啶基)甲基]-3- 丁炔-1-基]苯甲酸經(jīng)取代、縮合、水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法具體包括如下步驟: 1)取代:將式(II)化合物、堿、有機溶劑及水加入到反應(yīng)瓶中，控溫反應(yīng)，監(jiān)測反應(yīng)完畢，加入異丙醇，冰乙酸調(diào)pH至5~6，析出固體，干燥得式(III)化合物； 2)縮合:將式(III)化合物、L-谷氨酸二甲酯鹽酸鹽、三乙胺、縮合劑及有機溶劑加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液沖入水中，析出固體，過濾、干燥后柱層析得式(IV)化合物； 3)水解:將式(IV)化合物溶于有機溶劑及水的混合溶劑中，加入堿，升溫反應(yīng)，監(jiān)測反應(yīng)完畢，過濾，冰乙酸調(diào)pH至5~6，析出固體，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，優(yōu)選氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中控溫為60~65°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的縮合劑選自EDC/HOBt 或 BOP 試劑，優(yōu)選 EDC/HOBt。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中的有機溶劑選自DMS0、DMA 或 NMP，優(yōu)選 DMSO。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鋰，優(yōu) 選氫氧化鈉。
【文檔編號】C07D475/04GK103588775SQ201310559398
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月12日
【發(fā)明者】喬智濤, 董淑求, 周炳城 申請人:連云港恒運醫(yī)藥科技有限公司