一種制備培南類抗生素中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備培南類抗生素中間體的方法，首先通過直接Mannich反應(yīng)制備中間體化合物，再將其轉(zhuǎn)化為培南類抗生素中間體。本發(fā)明涉及的方法反應(yīng)步驟只需要兩步，反應(yīng)周期大大縮短，節(jié)約了人工成本，用于商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備投資減少，所用溶劑的種類及用量減少，對環(huán)境的污染也相對減輕，同時節(jié)約了工廠的生產(chǎn)成本。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)原料易得，所得產(chǎn)物的選擇性和收率相對于現(xiàn)有方法都有明顯提高。
【專利說明】一種制備培南類抗生素中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種培南類抗生素中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]培南類藥物如美羅培南、多尼培南和爾他培南是一類內(nèi)酰胺類注射用廣譜抗生素。眾所周知，化學(xué)式(Ia)所示的化合物是采用銠催化的卡賓插入反應(yīng)制備化學(xué)式(IVa)所示甲基類培南母核的關(guān)鍵中間體。
【權(quán)利要求】
1.一種制備培南類抗生素中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:由化學(xué)式(II)所示化合物與化學(xué)式(III)所示化合物反應(yīng)得到化學(xué)式(XVI)所示化合物； 步驟2:由所述化學(xué)式(XVI)所示化合物制備化學(xué)式(I)所示的培南類抗生素中間體； 所述方法合成路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述步驟I的反應(yīng)在路易斯酸催化的直接曼尼奇反應(yīng)條件下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述用于曼尼奇反應(yīng)的路易斯酸選自四氯化鈦、四溴化鈦、四氯化硅、三氯化鑭、氯化鋅、溴化鋅、氯化鎂、三溴化硼、氯化銅、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸亞銅、碘化亞銅或三氯化硼，優(yōu)選四氯化鈦。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，所述路易斯酸與所述化學(xué)式(II)所示化合物的摩爾比為0.8~3.0:1，優(yōu)選1.0~1.5:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述步驟I的反應(yīng)中還存在路易斯堿，其選自三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺、4-甲基嗎啉、1，8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、I，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡唆、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、二乙胺、二異丙胺、批P各、哌唆、六甲基磷酰三胺、批^g、3-甲基吡啶或它們的組合，優(yōu)選其中的三級胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所述路易斯堿與所述化學(xué)式(II)所示化合物的摩爾比為1.2~4.0:1，優(yōu)選1.8~2.5:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述步驟I的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃或它們的組合，優(yōu)選二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或它們的組合；所述溶劑的用量為每克所述化學(xué)式(II)所示化合物使用8~30mL，優(yōu)選為每克所述化學(xué)式(II)所示化合物使用12~20mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述化學(xué)式(III)所示化合物與所述化學(xué)式(II)所示化合物的摩爾比為1.0~2.0:1，優(yōu)選1.2~1.5:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述步驟I的反應(yīng)溫度為-60~10°C，優(yōu)選-30 ~(TC。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，所述步驟I反應(yīng)完成后，采用以下淬滅溶液淬滅反應(yīng):氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸二氫鉀溶液、氯化鎂溶液、氯化鈣溶液或純水，優(yōu)選純水；所述淬滅溶液的用量為每克所述化學(xué)式(II)所示化合物使用3~30mL，優(yōu)選為每克所述化學(xué)式(II)所示化合物使用5~10mL。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述步驟2的反應(yīng)在采用酸催化脫除三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基的反應(yīng)條件下進行。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述酸選自鹽酸、硫酸、甲基磺酸、苯磺酸或三氟乙酸，優(yōu)選鹽酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，所述酸的濃度為0.5~4mol/ L，優(yōu)選為.1.0 ~2.0mol / L0
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述步驟2的反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自乙腈-水、甲醇-水、丙酮-水或四氫呋喃-水，優(yōu)選乙腈-水。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述步驟2的反應(yīng)溫度為O~30°C，優(yōu)選.15 ~20?。
【文檔編號】C07D205/08GK103553995SQ201310560462
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月13日
【發(fā)明者】洪浩, 馬建國, 李九遠, 董長明, 張磊 申請人:凱萊英醫(yī)藥集團（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司