一種新型噁唑烷酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種新型噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用途。該化合物具有如式（Ⅰ）所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中，R1和R2為氫、氟或氯；R3為-OR4、-NR5R6、-NHCOR7、氟、疊氮基、伯胺基、三氮唑、含側(cè)鏈基的三氮唑、單磷酸酯、磷酸酯金屬鹽、磺酸酯或磺酸酯金屬鹽。上述的新型噁唑烷酮類化合物可應(yīng)用于制備抗菌藥物或舒張血管活性藥物。
【專利說明】一種新型噁唑烷酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種新型噁唑烷酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]由于抗生素耐藥性的增加，其中，革蘭氏陽性菌的耐藥尤為嚴(yán)重，在細(xì)菌感染的治療中迫切需要具有全新結(jié)構(gòu)和新作用模式的新類型抗菌藥物。目前，第一個(gè)噁唑烷酮類抗菌劑利奈唑胺(Linezolid，ZyvoxR)已于2000年4月在美國批準(zhǔn)上市，用于治療多重耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染。噁唑烷酮類化合物是一類新型的治療細(xì)菌性感染的抗菌藥，其作用位點(diǎn)在細(xì)菌核糖體50S亞基上肽酰轉(zhuǎn)移酶中心(PTC)及肽酰位(P)位附近，與肽酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑(如林可霉素和氯霉素)的作用位點(diǎn)存在部分重疊，但兩者作用機(jī)制具有顯著差另O，前者選擇性抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，且對肽酰轉(zhuǎn)移酶的抑制活性極其微弱，故不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性。盡管以該藥物為代表的噁唑烷酮可用于治療微生物感染，但長期使用后在臨床上出現(xiàn)了由耐利奈唑胺的金黃色葡萄球菌和腸球菌引起的感染，同時(shí)它們的應(yīng)用由于嚴(yán)重的副作用而受到了限制。如單胺氧化酶的抑制作用，使其與許多藥物，如5-羥色胺再攝取抑制劑或其他抗抑郁劑等無法同時(shí)使用，以及并伴隨血小板減少、骨髓抑制等副反應(yīng)，若與腎上腺素類藥物合用，則導(dǎo)致高血壓危象。
[0003]臨床上革蘭氏陽性菌的耐藥情況越來越嚴(yán)重，噁唑烷類抗菌藥物臨床使用品種單一。利奈唑胺作為新型抗菌藥對克服細(xì)菌耐藥起到了一定的作用，但是利奈唑胺的耐藥情況越來越嚴(yán)重，同時(shí)由于其單胺氧化酶抑制作用、骨髓抑制、高血壓危象等毒副作用，限制了其使用范圍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求，因此，急需擴(kuò)大噁唑烷酮類抗生素的臨床應(yīng)用品種，開發(fā)出對耐藥性革蘭氏陽性菌高度有效的且毒副作用低的抗菌藥物。
[0004]細(xì)菌感染容易誘發(fā)炎癥，對于炎癥的治療，臨床上主要采用非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)，尤其是PPAR Y被發(fā)現(xiàn)可作為新型抗炎藥物設(shè)計(jì)的靶點(diǎn)，研究證明PPARy激動劑具有抗炎和抗菌作用。
[0005]為滿足臨床需求，擬引入具有舒張血管活性的川芎嗪結(jié)構(gòu)單元去改造利奈唑胺，以PPAR Y激動劑的經(jīng)典結(jié)構(gòu)羅格列酮作為新藥設(shè)計(jì)模板化合物，同時(shí)結(jié)合細(xì)菌50S核糖體受體和PPARy受體，運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)的新型噁唑烷酮類化合物，使合成的化合物具有抗菌、抗炎作用，同時(shí)改善利奈唑胺高血壓危象等副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種新型噁唑烷酮類化合物。 該類化合物含有川芎嗪結(jié)構(gòu)單元，可以克服利奈唑胺的高血壓危象副作用問題。
[0007]本發(fā)明另一目的在于提供一種上述新型噁唑烷酮類化合物的制備方法。該方法通過引入具有舒張血管活性的川芎嗪結(jié)構(gòu)單元改造利奈唑胺，以PPARY激動劑的經(jīng)典結(jié)構(gòu)羅格列酮作為新藥設(shè)計(jì)模板化合物，結(jié)合配體與細(xì)菌50S核糖體受體及PPAR Y受體的相互作用設(shè)計(jì)新化合物，合成制備得到具有抗菌、抗炎作用的化合物，同時(shí)改善其對利奈唑胺副作用(高血壓危象)的改善。
[0008]本發(fā)明另一目的在于提供上述新型噁唑烷酮類化合物在抗菌、舒張血管活性中的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明的目的通過下述方案實(shí)現(xiàn):
[0010]一種新型噁唑烷酮類化合物，具有如式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種新型噁唑烷酮類化合物，其特征在于:所述新型噁唑烷酮類化合物具有如式(I )所示的化學(xué)結(jié)構(gòu):

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型噁唑烷酮類化合物的制備方法，其特征在于按照以下操作步驟: (1)將對硝基苯酚和2-氟-4-硝基苯酚中的一種，與溴代川芎嗪、碳酸鉀和無水DMF進(jìn)行反應(yīng)，冷卻，過濾，分別得到化合物Al和化合物BI ； (2)將化合物Al和化合物BI分別與質(zhì)量百分?jǐn)?shù)10%的Pd/C在THF中溶解，抽真空后在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行反應(yīng)，過濾，濾液減壓旋干；再與碳酸鈉水溶液和丙酮混合，在氮?dú)夥諊碌渭悠S氧羰基氯，反應(yīng)后減壓旋干，萃取，重結(jié)晶，分別得到化合物A2和化合物B2 ； (3)將化合物A2和化合物B2分別于100°C下以苯帶水，然后將苯蒸干；氮?dú)獗Ｗo(hù)下注入無水THF，置于_78°C攪拌條件下注入雙(三甲基硅基)氨基鋰，再注入(R)-縮水甘油丁酸酯反應(yīng)Ih后讓反應(yīng)體系至室溫，反應(yīng)后加入NH4Cl溶液淬滅，萃取，減壓旋干，重結(jié)晶，分別得到噁唑烷酮類化合物Ia和噁唑烷酮類化合物Ib ； (4)將噁唑烷酮類化合物Ia和噁唑烷酮類化合物Ib分別溶于無水二氯甲烷中，再注入三乙胺，隨后注入氟代試劑二乙胺基三氟化硫，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h，反應(yīng)完畢后加入水淬滅，萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物2a和白色固體化合物2b ； (5)將噁唑烷酮類化合物Ia和噁唑烷酮類化合物Ib分別用二氯甲烷溶解后置于0°C下攪拌，注入三乙胺，攪拌5分鐘后，注入甲磺酰氯，完畢后轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)，過夜，反應(yīng)完全后萃取，減壓旋干，硅膠柱層析純化，分別得到甲磺酸酯中間體化合物3a和甲磺酸酯中間體化合物3b ； (6 )將甲磺酸酯中間體化合物3a和甲磺酸酯中間體化合物3b分別與甲醇鈉、無水甲醇于常溫反應(yīng)48h;反應(yīng)完全后萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物4a和白色固體化合物4b ； (7)將甲磺酸酯中間體化合物3a和甲磺酸酯中間體化合物3b分別和鹽酸二甲胺、碳酸鉀和無水DMF置于60°C下恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h，完畢后，萃取，減壓旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物5a和白色固體化合物5b ； (8)將甲磺酸酯中間體化合物3a與無水DMF、質(zhì)量含量為60%的氫化鈉粉末，以及1H-1, 2，4-三氮唑和1H-1，2，3-三氮唑中的一種，室溫反應(yīng)48h后萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物6a、白色固體化合物7a_l和白色固體化合物7a_2 ； 將甲磺酸酯中間體化合物3b與無水DMF、質(zhì)量含量為60%的氫化鈉粉末，以及1H-1, 2，4-三氮唑和1H-1，2，3-三氮唑中的一種，室溫反應(yīng)48h后萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物6b、白色固體化合物7b-l和白色固體化合物7b-2 ； (9)將甲磺酸酯中間體化合物3a和甲磺酸酯中間體化合物3b分別與無水DMF和疊氮化鈉于90°C下加熱恒溫反應(yīng)3h，反應(yīng)完全后萃取，減壓旋干，快速硅膠柱層析純化，分別得到疊氮化合物8a和疊氮化合物8b ； (10)將疊氮化合物8a和疊氮化合物Sb分別與水、β-環(huán)糊精和五水合硫酸銅置于反應(yīng)器中，再注入1-己炔，隨后加入抗壞血酸鈉，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)5-10分鐘，停止反應(yīng)，萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物9a和白色固體化合物9b; (11)將疊氮化合物8a和疊氮化合物Sb分別與氰基乙酰胺、碳酸鉀和二甲基亞砜于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h，反應(yīng)完全后萃取，并用飽和食鹽水洗滌，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物IOa和白色固體化合物IOb ； (12)將疊氮化合物8a和疊氮化合物8b分別與質(zhì)量百分?jǐn)?shù)10%的Pd/C在四氫呋喃中溶解，在0°C下抽真空，充氮?dú)?，反?fù)3次后用H2置換，完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，過濾，萃取，旋干，分別得伯 胺化合物Ila和伯胺化合物Ilb ； (13)將伯胺化合物Ila用無水二氯甲烷溶解，在0°C下滴加無水三乙胺，攪拌5min后滴加0.5~2.1mmol的酰氯試劑，完畢后，攪拌IOmin后轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)24h ;停止反應(yīng)，加水淬滅，萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物12a、13a、14a、15a、16a、17a和 18a ； 將伯胺化合物lib用無水二氯甲烷溶解，在0°C下滴加無水三乙胺，攪拌5min后滴加0.5~2.1mmol的酰氯試劑，完畢后，攪拌IOmin后轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)24h ;停止反應(yīng)，加水淬滅，萃取，旋干，硅膠柱層析純化，分別得到白色固體化合物12b、13b、14b、15b、16b、17b和18b ； 所述酰氯試劑為乙酰氯、氯乙酰氯、二氯乙酰氯、甲氧基乙酰氯、金剛烷酰氯、2-呋喃甲酰氯或5-氯-2-酰氯噻吩； 各化合物的結(jié)構(gòu)式如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型噁唑烷酮類化合物在制備抗菌藥物或舒張血管活性藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D413/12GK103601724SQ201310566144
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月14日
【發(fā)明者】陳衛(wèi)民, 阮志雄, 陳艷, 皇甫德勝, 孫平華 申請人:暨南大學(xué)