含雜環(huán)基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種含雜環(huán)基團(tuán)1,4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物的制備方法及由此方法合成的化合物，本發(fā)明是在姜黃素衍生物1,4-戊二烯-3-酮的基礎(chǔ)上，引入呋喃、噻吩及肟酯活性基團(tuán)制備的一系列1,4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物，生物活性實(shí)驗(yàn)表明該類(lèi)化合物對(duì)煙草花葉病毒（TMV）具有較高的防治效果，可作為防治煙草花葉病毒病的藥物。(I)
【專(zhuān)利說(shuō)明】含雜環(huán)基團(tuán)的1 ’ 4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有抗病毒的1，4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]姜黃素是一類(lèi)具有廣泛生物活性的植物多酚類(lèi)化合物，姜黃素的衍生物戊二烯酮也具有類(lèi)似的生物活性，主要表現(xiàn)在抗病毒、殺菌和殺螨等方面。以姜黃素作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行深度的藥物開(kāi)發(fā)，已經(jīng)成為藥物領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)，具有廣闊的前景。具有生物活性的肟酯衍生物在新農(nóng)藥創(chuàng)制中，仍然是常被選用的有效活性基團(tuán)。該類(lèi)化合物具有很好的抗病毒、殺菌、除草、解毒、增效等生物活性，肟酯類(lèi)化合物作為一種農(nóng)藥和醫(yī)藥活性化合物而得到較廣泛的研究和應(yīng)用。以下以姜黃素為先導(dǎo)化合物，主要說(shuō)明1，4-戊二烯-3-酮類(lèi)化合物及姜黃素類(lèi)似物在抗菌、殺螨、抗病毒等生物活性方面的研究進(jìn)展。
[0003]抗病毒方面:2000年 El-Subbagh 等(El-Subbagh, 1.H.; Abu-Zaid, S.Μ.; Mahran, M.A.; et al.Synthesis and biological evaluation of certainα , β -unsaturated ketones and their corresponding fused pyridines as antiviraland cytotoxic agents [J].J.Med.Chem., 2000, 43(15): 2915-2921.)合成了系列含芳環(huán)、雜環(huán)、吡咯并[4，3-c]吡唆、吡啶并[4，3-d]嘧啶、吡啶并[3，2-c]吡啶和具有亞芳基部分的查爾酮類(lèi)似物3，5- 二(亞芳基)-4-哌啶酮和系列黃酮和香豆素的電子等排體吡喃并[3，2-c]吡啶，并在美國(guó)癌癥研究中心(NCI)對(duì)它們進(jìn)行了離體抗病毒和抗癌活性篩選，其中部分化合物具有抗單純皰疹病毒-1活性，且表現(xiàn)出中等的抗HIV活性。2004 年 Costi 等(Costi, R.; Santo, R.D.; Artico, Μ.; Massa, S.; Ragno, R.;Loddo, R.; Colla, M.L.; Tramontano, Enz0.; Colla, P.L.; Pani, A.2,6-Bis(3, 4, 5-trihydroxybenzy`lydene) derivatives of cyclohexanone: novel potent HIV-1integrase inhibitors that prevent HIV-1 multiplication in cell-based assays[J], Bioorg.Med.Chem., 2004，12(1): 199-215.)合成一系列 2，6-二苯基亞甲基環(huán)己-1-酮的衍生物，并對(duì)其測(cè)試HIV-1整合酶(Integrase)的抑制活性。部分化合物活性很好和選擇性很高。2005年，楊松等(楊松，宋寶安，劉新華.2-(苯并噻唑-2-基硫代)-1_ (2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮肟酯和肟醚新化合物合成與抗煙草花葉病毒活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2005，25:1116-1120)報(bào)道合成一類(lèi)新型2-(苯并噻唑-2-基硫代)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酮肟酯和肟醚新化合物，生物活性測(cè)試結(jié)果表明:大多數(shù)化合物對(duì)煙草花葉病毒均具有一定的活性。結(jié)構(gòu)與生物活性初步研究表明:R為苯基或芳雜環(huán)基的化合物抗煙草花葉病毒生物活性?xún)?yōu)于烷基取代的化合物。在芳基取代化合物中:苯環(huán)對(duì)位為氯取代化合物的生物活性?xún)?yōu)于對(duì)位取代基為甲基或氫取代化合物。2006年，薛偉等(薛偉，宋寶安，汪華.2-[5-(3，4，5_三甲氧基苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基硫代]-1-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮肟醚合成與抗煙草花葉病毒活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2006，26(5): 702-706)報(bào)道合成了 2-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基硫代]-l-(2，3，4-三甲氧基)苯乙酮肟醚類(lèi)化合物。該類(lèi)化合物表現(xiàn)出一定的抗煙草花葉病毒活性。其中當(dāng)R為2-氯-5-亞甲基吡啶基或者是4-氯芐基時(shí)活性較高，超過(guò)商品抗病毒劑DHT、寧南霉素；當(dāng)R為對(duì)氯芐基時(shí)活性與DHT活性基本相當(dāng)；當(dāng)R為芐基時(shí)的活性較低。由此看來(lái)，當(dāng)對(duì)位有取代基時(shí)，特別是鹵原子取代時(shí)，活性較高。2009年王振寧等(王振寧，胡德禹，宋寶安，楊松，金林紅，薛偉.1，5-二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮類(lèi)化合物的合成及生物活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2009，29(9): 1412-1418.)以1，4-戊二烯-3-酮為先導(dǎo)化合物，在1，4-戊二烯-3-酮的結(jié)構(gòu)中引入吡唑基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成了一系列1，5- 二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮類(lèi)化合物，并對(duì)其進(jìn)行殺菌、抗煙草花葉病毒(TMV)活性測(cè)試，初步生物活性測(cè)試結(jié)果表明:在藥劑濃度為500 mg/L時(shí)，在治療、鈍化方面，化合物均具有較好的生物活性。
[0004]在殺蟲(chóng)活性方面:2000 年 Chowdhury 等(Chowdhury, H.; Walia, S.; Saxena,V.S.1solation, characterization and insect growth inhibitoryactivity ofmajor turmericconstituents and their derivatives against Schistocerca gregaria(Forsk) and Dysdercus koenigii (Walk) [J].Pest.Manag.Sc1., 2000, 56:1086-1092.)對(duì)姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列姜黃素烷基醚衍生物，并測(cè)試了其對(duì)紅椿 Dysdercus koenigii (Walk)的若蟲(chóng)和沙漠幢 Schistocerca gregaria (Forsk)的致死作用，結(jié)果表明:此類(lèi)化合物均表現(xiàn)出一定的致死活性，2006年，鄒懷波等(鄒懷波，丁偉，周剛.姜黃素二硝基苯肼衍生物的合成及活性評(píng)價(jià)[J].西南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2006, 8 (I): 58-60.)采用常規(guī)方法，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾合成了姜黃素2，4- 二硝基苯肼衍生物，初步的活性測(cè)定表明:它具有一定的殺螨效果，在濃度3 mg/mL時(shí)，24 h、48 h和72 h對(duì)朱砂葉螨的致死率分別為67.6%, 91.3%和99.3% ;而姜黃素在濃度為5 mg/mL時(shí)，對(duì)朱砂葉螨的致死率分別為17.4%,55.8%和94.5%。2008年，羅金香等(羅金香，丁偉，王永強(qiáng)，吳靜，周剛，王嵐，張珊.姜黃素雙肟酯衍生物的合成與生物活性研究[J].西南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2008, 30(8): 52-56.)報(bào)道了采用生物活性因子拼接的方法將活性基團(tuán)肟酯引入植物源活性化合物姜黃素中對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，通過(guò)肟化、?；?，最后酯化合成目標(biāo)化合物姜黃素二苯`甲肟酯和姜黃素二對(duì)氯苯甲肟酯。初步生物活性測(cè)試結(jié)果表明:在濃度為1250 mg/L時(shí)，化合物對(duì)朱砂葉螨的觸殺效果較姜黃素顯著提高。藥劑處理后48 h時(shí)，姜黃素對(duì)朱砂葉螨的校正致死率為12.5%，化合物的校正致死率在48.5%-82.6%之間；72h時(shí)，姜黃素對(duì)朱砂葉螨的校正致死率上升為19.3%，而化合物的校正致死率則高達(dá)92.4%-97.0%。2009年，周剛等(周剛，丁偉，趙言國(guó)，張永強(qiáng).姜黃素烷基化衍生物的合成及對(duì)朱砂葉螨的活性評(píng)價(jià)[J].西南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2009，31(4): 111-114.)以姜黃素和乙烷反應(yīng)，在其二酮結(jié)構(gòu)的中間亞甲基位引入官能團(tuán)，合成了三種1，4-戊二烯-3-酮類(lèi)衍生物，經(jīng)室內(nèi)毒力測(cè)定結(jié)果顯示:3種化合物對(duì)朱砂葉螨均有一定的觸殺效果，部分化合物在濃度為1.89 mg/ml時(shí)，其24h、48h對(duì)朱砂葉螨的校正致死率分別為60.45%和80.45%，對(duì)應(yīng)LC5tl分別為1.2790 mg/ml和0.3922 mg/ml，其殺螨活性明顯高于姜黃素。2010年，宋寶安等(宋寶安，吳劍，薛偉，陳鵬麗，楊松，曾松，胡德禹，王貞超，徐維明，1，5- 二取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮肟醚類(lèi)化合物及其制備方法和殺蟲(chóng)活性應(yīng)用[P].CN 101973934 A, 2010)，公開(kāi)了一種1，5- 二取代芳基_1，4_戊二烯_3_酮肟醚類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用，此發(fā)明是在姜黃素衍生物1，5_ 二取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，引入肟醚結(jié)構(gòu)制備的一系列新型姜黃素衍生物1，5- 二取代苯-1，4-戊二烯-3-酮肟醚，這些化合物及制劑具有防治農(nóng)作物害蟲(chóng)的作用，特別是對(duì)小菜蛾、褐飛虱、螟蟲(chóng)、白背飛虱、稻縱卷葉螟、菜青蟲(chóng)、甜菜夜蛾、蚜蟲(chóng)具有高防治效果。
[0005]抑菌活性方面:2005年,Mishra 等(Mishra, S.; Kapoor, N.; Ali, M.A.; etal.Differential apoptotic and redox regulatory activities of curcumin andits derivatives [J].Free Radical Biol.Med., 2005, 38(10): 1353-1360.)合成了系列姜黃素衍生物，并測(cè)定了它們的抗細(xì)菌活性。在相同濃度下，有兩個(gè)化合物的活性好于市售抗細(xì)菌藥物頭孢吡肟(Cef印ime)。2006年鐘益寧等(鐘益寧，甄漢深，滕建北等.姜黃素衍生物的合成、表征及其體外抗菌活性[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2006，14(2):46-48.)成功合成了 4種穩(wěn)定的姜黃素SchifT堿衍生物。并且均具有殺菌活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:部分化合物的抗菌活性較好，而且對(duì)金黃色葡萄球菌，綠膿桿菌的抑制活性強(qiáng)于大腸桿菌。2008年李少博等(李少博，胡德禹，宋寶安，楊松，金林紅，薛偉，曾松，王俊，陳卓，盧平，周霞，樊玲娥.新型1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物的合成及其抑菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28(2): 311-316.)以1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮肟和酰氯為原料，合成了一系列1，4-戊二烯-3-酮肟脂類(lèi)化合物。并對(duì)其進(jìn)行了抗菌測(cè)試，初步生物活性試驗(yàn)結(jié)果表明:在濃度為50 mg/L時(shí)，化合物對(duì)小麥赤霉病菌(G.zeae)的抑制率分別為51.1%和53.4%，與對(duì)照藥劑惡霉靈抑制活性相當(dāng)。2009 年 Song 等(Song, Y.Μ.; Xu, J.P.; Ding, L.; Hou, Q.; Liu, J.ff.; Zhu, L.Z.Synthese, characterization and biological activities of earth complexes wiyhcurcumin and I,10-phenanthroline- 5，6-dione [J].J.1norg.Biochem., 2009,103: 396-340.)合成了一系列姜黃素的稀土金屬配合物，并測(cè)試了其抑菌活性，抗菌活性結(jié)果表明，此類(lèi)化合物具有廣譜抑菌活性，其抑菌效果高于姜黃素，對(duì)大腸桿菌(E.coli)有較好的抑制活性。2010年徐帥等(徐帥.含醚基的1，4-戊二烯-3-酮類(lèi)化合物的合成與生物活性研究[J].河南化工，2010，5(27): 3-4.)設(shè)計(jì)合成了 39個(gè)含醚基的1，5-二芳基-1，4-戊二烯-3-酮類(lèi)化合物，該類(lèi)部分化合物具有一定的抗菌活性。在藥劑濃度為100 mg/L時(shí)，對(duì)辣椒枯萎病菌(F.0xysporum)的抑制率分別為66.0%和57.4%，與對(duì)照藥劑惡霉靈(69.0%)的抑制效果相當(dāng)；對(duì)蘋(píng)果腐爛病菌(C.mandshurica)的抑制率分別為71.2%和58.0%，與對(duì)照藥劑惡霉靈(68.5%)的抑制效果相當(dāng)。
[0006]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素類(lèi)似物戊二烯酮具有多種生物活性，結(jié)構(gòu)修飾有利于提高其生物利用度及選擇活性。本發(fā)明以羥基取代苯甲醛和丙酮為原料，在堿性條件下縮合后再與另一分子雜環(huán)醛在堿性條件下縮合，得到的1，5- 二取代-1，4-戊二烯-3-酮，經(jīng)過(guò)醚化、肟化、肟酯化得到制備化合物，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物對(duì)煙草花葉病毒具有較好的抑制作用，可作為防治煙草花葉病的藥物，且該類(lèi)化合物也具有一定的抑菌活性。
[0007]
【發(fā)明內(nèi)容】
:
本發(fā)明的目的，是在具有廣泛生物活性的姜黃素衍生物的基礎(chǔ)上，引入肟酯活性基團(tuán)，合成了一系列不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的1，4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物，并對(duì)該系列化合物進(jìn)行了合成方法和生物活性研究，發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗煙草花葉病毒活性。其化合物結(jié)構(gòu)通式(I)如下:(I)
【權(quán)利要求】
1.一種含雜環(huán)基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物，其特征為具有通式(I)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征為選自下列的具體化合物: 化合物A:苯甲酸-1-[4-(芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯；化合物B:苯甲酸-1-[2-(芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯；化合物C:苯甲酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物D:苯甲酸-1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物E:苯甲酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物F: 4-氯苯甲酸-1-[4-(芐氧基)苯基]-5-(2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物G:4_氯苯甲酸-1-[4- (2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-呋喃基)_1，4-戊二烯-3-酮肟 酷； 化合物H:4_氯苯甲酸-1- [4- (3-氟芐氧基)苯基]-5-( 2-呋喃基)_1，4-戊二烯-3-酮肟 酷； 化合物1:4_氯苯甲酸-1-[4-(芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物J: 4-氯苯甲酸-l-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4_戊二烯-3-酮肟酷； 化合物K:4_氯苯甲酸-1-[2-(芐氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯； 化合物L(fēng):4-氯苯甲酸-l-[ 2-(4-硝基芐氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4_戊二烯-3-酮肟酯；化合物14-氯苯甲酸-1-[2-(4-硝基芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1，4_戊二烯-3-酮肟酯；化合物^2-氟苯甲酸-1-[2-(芐氧基)苯基]-5- (2-呋喃基)-1，4-戊二烯-3-酮肟酯；化合物0:2-氟苯甲酸-1-[2-(芐氧基)苯基]-5- (2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯。
3.按照權(quán)利要求1所述化合物(I)的制備方法，其特征是合成路線(xiàn)如下:
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種含雜環(huán)基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮肟酯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是工藝步驟和工藝條件為:第一步，4_(單取代羥基苯基)-3_ 丁烯-2-酮的制備將單取代羥基醛加入到丙酮中，室溫?cái)嚢瑁渭?%w/w氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)液由淡黃色清液變?yōu)榫萍t色清液；反應(yīng)完全后，冰浴條件下緩慢滴加稀鹽酸溶液，有淡黃色固體產(chǎn)生，過(guò)濾，水洗，烘干，用丙酮/水重結(jié)晶，得到淡黃色固體；單取代羥基醛:丙酮:氫氧化鈉=1:16:1.2 (物質(zhì)的量之比)反應(yīng)溫度:20~24°C反應(yīng)時(shí)間:15~30 h本步驟適用于所有上述4-(單取代羥基苯基)-3- 丁烯-2-酮的合成；第二步，1-(單羥基取代苯基)-5- (2-雜環(huán)基)-1, 4-戊二烯-3-酮的制備將第一步產(chǎn)物4-(單取代羥基苯基)-3- 丁烯-2-酮和雜環(huán)醛，逐滴加入5%氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)液由淡黃色清液變?yōu)榫萍t色清液；待反應(yīng)完全后，冰浴條件下緩慢滴加稀鹽酸溶液，有淡黃色固體產(chǎn)生，過(guò)濾，水洗，烘干，用無(wú)水乙醇/水重結(jié)晶，得到淡黃色晶體；(E)-4-(單取代羥基苯基)-3-丁烯-2-酮:氫氧化鈉:雜環(huán)醛=1:3:1.2 (物質(zhì)的量之比)反應(yīng)溫度:20~25°C反應(yīng)時(shí)間:12~15 h本步驟適用于所有上述1-(單取代羥基苯基)-5-雜環(huán)基-1，4-戊二烯-3-酮的合成；第三步，1-(取代芐氧基)苯基-5-雜環(huán)基-1，4-戊二烯-3-酮的制備將第二步產(chǎn)物1-(單羥基取代苯基)-5- (2-雜環(huán)基)-1，4-戊二烯-3-酮，碘化鉀，無(wú)水碳酸鉀溶于無(wú)水丙酮中，加熱回流，逐滴加入汴氯或取代汴氯，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液在冰浴條件下倒入適量二次水中，有大量黃色固體產(chǎn)生，乙醇、丙酮重結(jié)晶得黃色晶體；1-(單羥基取代苯基)-5_ (2-雜環(huán)基)-1，4-戊二烯-3-酮:汴氯:無(wú)水碳酸鉀:碘化鉀=1:1.2:1.5:0.5(物質(zhì)的量之比)反應(yīng)溫度:55°C反應(yīng)時(shí)間:8-12 h本步驟適用于所有上述1-(取代醚苯基)-5_雜環(huán)基-1，4-戊二烯-3-酮的合成；第四步，1-(取代芐氧基苯基)-5-(雜環(huán)基)-1，4-戊二烯-3-酮肟的制備將第三步產(chǎn)物1-(取代芐氧基)苯基-5-雜環(huán)基-1，4-戊二烯-3-酮，鹽酸羥胺，吡啶加入無(wú)水乙醇中，在室溫下攪拌，溶液由懸浮液變?yōu)辄S色清液，反應(yīng)完全，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入25 mL氯仿，用5%稀鹽酸(體積比)酸化，調(diào)節(jié)pH值約為6，用30 mLX4水洗，干燥，過(guò)濾，脫溶，得黃色粘稠液，柱層析分離得白色固體；(IE, 4E)-1-(取代醚苯基)-5-(取代甲氧基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮:鹽酸羥胺:吡啶=1:3:1.5(物質(zhì)的量之比)反應(yīng)溫度:20~25 V反應(yīng)時(shí)間:48~50 h本步驟適用于所有上述1_(取代醚苯基)-5_雜環(huán)基-1，4-戊二烯-3-酮肟的合成；第五步，目標(biāo)化合物苯甲酸-1-(取代芐氧基)苯基-雜環(huán)基-1，4-戊二烯-3-酮肟酯的合成將第四步產(chǎn)物1-(取代芐氧基苯基)-5-(雜環(huán)基)_1，4-戊二烯-3-酮肟溶于干燥的二氯甲烷和三乙胺中，冰浴條件下緩慢滴加酰氯，室溫下反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，用碳酸氫鈉將其pH值調(diào)至8左右，水洗4次；無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，脫溶，柱層析分離得到目標(biāo)化合物；.1_(取代芐氧基苯基)-5-(雜環(huán)基)_1，4-戊二烯-3-酮肟:三乙胺:酰氯=1:0.2:.1.3 (物質(zhì)的量之比)反應(yīng)溫度:10-12°C反應(yīng)時(shí)間:36-48 h0
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物的應(yīng)用，其特征是用作抗植物病毒劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征是用作防治煙草花葉病毒的藥物。
【文檔編號(hào)】C07D307/52GK103554080SQ201310566591
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月13日
【發(fā)明者】薛偉, 夏麗娟, 陳玉, 張賢, 王忠波, 龔華玉, 趙洪菊, 朱雪松, 柳敏 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)