一種17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮的改進(jìn)合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氫化可的松中間體17α-羥基-孕甾-4-烯-3，20-二酮的合成方法改進(jìn)，包括如下的步驟：<img file="187908dest_path_image001.TIF" wi="480" he="280" />本發(fā)明以3β-羥基-16α，17α-環(huán)氧-5-孕甾烯-20-酮為起始物，在進(jìn)行沃氏氧化反應(yīng)前，先進(jìn)行開環(huán)氯代反應(yīng)和氫解脫氯反應(yīng)。本發(fā)明使用了價(jià)廉、易得的原料，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)減少了雜質(zhì)，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)操作，便于反應(yīng)控制，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】—種1 7 α -羥基孕留-4-烯-3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種甾體化合物的合成方法，特別是涉及一種17 α-羥基孕甾-4-烯-3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]17 α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮是生產(chǎn)氫化可的松、氯地孕酮、甲地孕酮、己酸孕酮、安宮黃體酮等留體藥物的重要中間體。對(duì)于該留體化合物的制備，傳統(tǒng)的合成工藝是先得到4-孕甾烯-3-酮結(jié)構(gòu)，再得到17 α -羥基結(jié)構(gòu)。以3 β -羥基-16 α，17 α -環(huán)氧-5-孕甾烯-20-酮為原料進(jìn)行沃氏氧化先得到16 α，17 α -環(huán)氧_4_孕甾烯_3，20- 二酮，再通過(guò)上溴、脫溴引入17 α-羥基得到17 α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮。其中引入17 α-羥基采用的上溴、脫溴方式是常用的合成工藝。上溴反應(yīng)中使用氫溴酸開環(huán)，由于氫溴酸中含有不高于0.5%的游離溴，而游離溴很容易與Λ 4 (5)雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)而生成雜質(zhì)；脫溴反應(yīng)中使用活性鎳作為催化劑，在氫解反應(yīng)過(guò)程中生成的溴化氫對(duì)催化劑有毒化作用。為了防止Λ 4 (5)雙鍵被還原產(chǎn)生副產(chǎn)物，在帶壓氫化反應(yīng)過(guò)程中采取帶壓滴加緩沖溶液的方式加以改善，從而增大了工業(yè)化生產(chǎn)操作的難度、提高了對(duì)設(shè)備的要求；并由于活性鎳具有容易自燃的特性，對(duì)安全生產(chǎn)也造成不利影響。
【權(quán)利要求】
1.一種17 α -羥基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法，其以3 β -羥基-16 α，17 α -環(huán)氧-5-孕留烯-20-酮為起始物，依次包括如下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種17α -羥基孕留-4-烯-3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:在合成步驟中，在對(duì)3 β -羥基-16 α，17 α -環(huán)氧_5_孕留烯_20_酮進(jìn)行沃氏氧化反應(yīng)前，先進(jìn)行16 α，17 α-環(huán)氧的開環(huán)氯代反應(yīng)和16-氯的氫解脫氯反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種17α -羥基孕留-4-烯_3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:步驟⑴是化合物(II)在溶劑中，與氫鹵酸發(fā)生開環(huán)鹵代反應(yīng)；其中所用的氫鹵酸為質(zhì)量百分比濃度≥ 35%的精制鹽酸，所用的溶劑選自乙酸或丙酸，物料的加入方式為將化合物(II)分次加入質(zhì)量百分比濃度≥ 35%的精制鹽酸與乙酸或丙酸中的一種組成的混合溶液中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3的一種17α -羥基孕留~4~烯_3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:化合物(II)與質(zhì)量百分比濃度≥35%的精制鹽酸的重量體積比為1:2~4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3的一種17α -羥基孕留~4~烯_3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:步驟⑴的保溫反應(yīng)溫度為15°C~30°C，保溫反應(yīng)時(shí)間為2~6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種17α -羥基孕留-4-烯_3，20- 二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:步驟⑵是化合物(III)在溶劑中，在敷酸劑和催化劑的存在下與氫氣發(fā)生氫解脫氯反應(yīng)；其中所用的溶劑為乙酸乙酯，所用的敷酸劑選自醋酸鈉或三乙胺，所用的催化劑為鈀炭，使用的鈀炭為鈀含量1%~5%的鈀炭催化劑，優(yōu)選鈀含量2%的鈀炭。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或6的一種17α -羥基孕留_4_烯_3，20-二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:步驟⑵的反應(yīng)溫度為15°C~50°C，優(yōu)選35°C~40°C ;反應(yīng)壓力為0.02MPa~.0.1OMPa,優(yōu)選 0.03MPa ~0.06MPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種17 α -羥基孕留-4-烯-3，20-二酮的改進(jìn)合成方法，其特征在于:步驟⑶是化合物(IV)在甲苯作溶劑，在催化劑異丙醇鋁的存在下與環(huán)己酮發(fā)生沃氏氧化反應(yīng)；其中化合物(IV)與異丙醇鋁的重量比為1:0.1~0.5，化合物(IV)與環(huán)己酮的重量體積比為1:3~6，回流反應(yīng)時(shí)間為2~3小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07J7/00GK103724387SQ201310576849
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月19日
【發(fā)明者】廖俊, 湯鑫欣, 曾建華, 仇玲玲, 喻致蓉, 劉小波, 李桂蓮, 魏旭力, 薛俊, 馮旋 申請(qǐng)人:華中藥業(yè)股份有限公司