達(dá)比加群衍生物、及其制備方法和抗血栓用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類達(dá)比加群衍生物通式I制備方法及抗血栓和抗凝血酶的用途。藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物不僅對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集具有抑制作用，而且對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集也有抑制作用。它們可用于治療和預(yù)防各種與血栓形成相關(guān)的疾病，這些疾病包括動(dòng)脈血栓栓塞性疾病，靜脈血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心腦血管疾病。其中R1為甲基，乙基，丙基等其它取代基；R2為氫原子，甲基，乙基，丙基等烷基；R3為烷氧基或鏈狀、環(huán)狀醚氧基，如等基團(tuán)，以上化合物如果含有手性碳原子的，不僅限于如何一個(gè)構(gòu)型。
【專利說(shuō)明】達(dá)比加群衍生物、及其制備方法和抗血栓用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類非膚類的抗凝血酶抑制劑、它們的制備方法以及對(duì)凝血酶的抑制作用和抗血栓的作用。
【背景技術(shù)】
[0002]在西方社會(huì)，血栓栓塞是導(dǎo)致疾病和死亡的主要原因，導(dǎo)致這種癥狀的重要原因是血凝的過(guò)度表達(dá)。血栓是由一系列連續(xù)的酶解、激活過(guò)程中產(chǎn)生凝血因子，生成的纖維蛋白凝塊。
[0003]凝血酶抑制劑是以一定的凝血因子或凝血酶為目標(biāo)，通過(guò)以抑制或破壞凝血酶的凝血活性，從而破壞凝血的某些過(guò)程，抑制血液凝固以及阻斷血栓形成。
[0004]凝血酶抑制劑發(fā)揮凝血作用是因?yàn)樗c凝血酶里面的纖維蛋白上面特異位點(diǎn)形成特定的結(jié)合，阻止了酶解纖維蛋白原的酶解過(guò)程，在酶解過(guò)程的最后一步過(guò)程中阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)，抑制血栓形成。而間接的凝血酶抑制劑主要利用的是與抗凝血酶本身相結(jié)合， 從而使得凝血酶失活或者抑制凝血酶的產(chǎn)生，它依賴于抗凝血酶才發(fā)揮抗凝作用。直接凝血酶抑制劑則直接作用于凝血酶本身，抑制它的活性，而且不需要抗凝血酶輔助，其作用是依賴于凝血酶抑制劑的血藥濃度和服用劑量。
[0005]達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate)含有苯并咪唑和芐基脒結(jié)構(gòu)，是一種人工合成的、新型的直接凝血酶抑制劑。屬于達(dá)比加群前體藥物，是一種非肽類直接凝血酶抑制劑。達(dá)比加群酯是德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)出來(lái)的，是繼華法林普及之后50年來(lái)首個(gè)上市的新類別口服直接凝血酶抑制劑。于2008年4月在德國(guó)和英國(guó)率先上市，是成功開(kāi)發(fā)的、 具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物。
[0006]達(dá)比加群酯口服后，經(jīng)胃腸的吸收，在體內(nèi)水解成為具有直接的抗凝血活性達(dá)比加群雙前藥。達(dá)比加群雙前藥結(jié)合凝血酶，纖維蛋白上的特異性的結(jié)合位點(diǎn)，從而防止纖維蛋白的裂解，阻斷凝血過(guò)程和血栓形成中的最后一步反應(yīng)，從發(fā)揮可逆的抗凝作用。
[0007]目前公開(kāi)的達(dá)比加群酯的專利申請(qǐng)包括W02012130834，W02013150545， W02013144903。
[0008]雖然已公開(kāi)了一系列凝血酶抑制劑，但仍需要開(kāi)發(fā)新的以及具有更好藥效的藥物，基于此目的，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一系列苯并咪唑類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明公開(kāi)一類通式I的苯并咪唑類化合物。
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種通式I所示的達(dá)比加群衍生物、及其制備方法和抗血栓用途
2.根據(jù)權(quán)利要求通式I所述的化合物可以為以下的任何一個(gè)化合物，但不局限于化合 t/A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，I，J，K，L
3.一種通式II苯丙咪唑類化合物，可用于預(yù)防急性和慢性血栓栓塞性疾病藥物的制備。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如與下列酸形成的鹽:鹽酸、氫溴酸、 硫酸、碳酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或阿魏酸。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有凝血酶抑制作用和抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集雙重功效的藥物。小板聚集雙重功效的藥物。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中具有凝血酶抑制作用和抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集雙重功效藥物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中血`管血栓栓塞性疾病可以是靜脈血栓栓塞性疾病或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103554087SQ201310577411
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月19日
【發(fā)明者】徐浩, 周長(zhǎng)嶺, 戴娟, 呂英慧 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué), 徐浩