潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，由化合物Ⅰ經(jīng)過消除反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)和酯化反應(yīng)制得，本發(fā)明原料低廉，收率高且穩(wěn)定，反應(yīng)路線如下：其中，R1為Cl或者Br，R為H或C1-C10的烴基。
【專利說明】潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及留體藥物中間體的制備方法，具體是涉及一種潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]潑尼松龍主要用于各種急性嚴重細菌感染，嚴重過敏性疾病，膠原性疾病(紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎等)，風濕病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征，嚴重支氣管哮喘、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質(zhì)功能不全癥等。效力比氫化可的松大。
[0003]我國的留體藥物及其中間體工業(yè)已經(jīng)具備一定規(guī)模，已經(jīng)成為世界上氫化可的松、潑尼松龍的最大出口國。目前潑尼松龍或其類似物合成主要是生物發(fā)酵和化學合成相結(jié)合的制備方法，存在收率低、成本高的問題。
[0004]潑尼松龍或其類似物的制備難點在于11位羰基和1，2位雙鍵的引入。由于在C-1l位和1，2位周圍沒有活性功能基團的影響，常規(guī)化學法很難氧化非活潑碳氫鍵，而生物催化法卻能對它立體選擇性氧化。目前國內(nèi)生產(chǎn)醋酸潑尼松常用的起始原料是奧氏氧化物經(jīng)11位氧化和1，2位脫氫得到霉菌脫氫物，之后再在側(cè)鏈上碘置換得到潑尼松醋酸酯，或者直接用醋酸可的松位起始原料一步發(fā)酵得到產(chǎn)物。[0005]文獻CN201210070704.7報道了一條制備醋酸潑尼松化學合成路線，以霉菌氧化
物為起始原料，經(jīng)氧化，脫溴，上碘置換合成。上碘置換合成使用碘，毒性較大，且價格昂貴，生產(chǎn)成本偏高。
[0006]文獻CN200810152878.1和CN201110101279.9都以奧氏氧化物為基礎(chǔ)原料，經(jīng)霉
菌脫氫物中間體合成醋酸潑尼松及其類似物。缺點是起始原料成本高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的，原料低廉，收率高且穩(wěn)定的潑尼松龍或其類似物的制備方法。
[0008]本發(fā)明的所述潑尼松龍或其類似物的結(jié)構(gòu)式如式VI所示，由化合物I經(jīng)過消除反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)和酯化反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，由化合物I經(jīng)過消除反應(yīng)，氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)和酯化反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下:
2.如權(quán)利要求1的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，消除反應(yīng)的脫水劑為五氯化磷、三氯氧磷、甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br>
3.如權(quán)利要求1或2的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，消除反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30~40°C。
4.如權(quán)利要求1的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，氰基取代反應(yīng)的氰基取代試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀；氰基取代反應(yīng)中加入催化劑，催化劑為碳原子數(shù)小于6的脂肪酸類、碳酸鉀或碳酸鈉。
5.如權(quán)利要求1的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，硅烷氧基保護反應(yīng)為化合物III與硅烷氧基試劑在有機堿存在下反應(yīng)，硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷，有機堿為咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
6.如權(quán)利要求1的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)為化合物IV與正丁基鋰或叔丁醇鉀反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求1的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，酯化反應(yīng)為化合物V與C1-C10的有機羧酸鹽反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求7的潑尼松龍中間體或其類似物的制備方法，其特征在于，有機羧酸鹽為醋酸鉀或醋酸鈉。
【文檔編號】C07J5/00GK103641879SQ201310595028
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】劉喜榮 申請人:湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司