瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其化學(xué)分子式為C22H26FN3O5S,其以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經(jīng)縮合、氧化、還原、取代等一系列反應(yīng)之后得到最終產(chǎn)品瑞舒伐他汀內(nèi)酯。該發(fā)明是一條經(jīng)濟(jì)、安全、高純度、高收率路線，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】瑞舒伐他汀內(nèi)酯
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備瑞舒伐他汀內(nèi)酯的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]瑞舒伐他汀內(nèi)酯是全合成單一對映異構(gòu)體的第三代他汀類藥物，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時(shí)升高高密度膽固醇的濃度?？捎糜谠l(fā)性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高膽固醇血癥的綜合治療。 [0003]本品雖具有他汀類藥物共有的藥效基團(tuán)二羥基庚酸部分，但分子中的其余結(jié)構(gòu)卻與其它同類藥物迥異，故降脂性能也不相同。經(jīng)大量臨床試驗(yàn)確認(rèn)，本品降低LDL-C、升高HDL-C的作用優(yōu)于己上市的其它他汀類藥物(包括現(xiàn)今被公認(rèn)為效力最強(qiáng)的阿伐他汀)。并且其作用起效時(shí)間也快于阿伐他汀，可使明顯更多的不同病型的血脂紊亂患者達(dá)到美國“國家膽固醇教育計(jì)劃(National Cholesterol Education Program, NCEP)”所定的指標(biāo)，因此臨床意義重大。
[0004]本路線以對氟苯甲醛和異丁酰乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)縮合環(huán)化、氧化、取代磺?；?、還原、溴化、膦化、縮舍、去保護(hù)、水解成鹽等反應(yīng)(支路線經(jīng)過水解、氧化得到)得到瑞舒伐他汀內(nèi)酯，路線相對較短，操作方便，工藝穩(wěn)定，成本低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明工藝路線三廢處理簡單，未使用重金屬，具有環(huán)境有好些性。其目的是提供一條經(jīng)濟(jì)、安全、高純度、高收率的瑞舒伐他汀內(nèi)酯合成路線,適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]瑞舒伐他汀內(nèi)酯的化學(xué)分子式為C22H26FN3O5S,其結(jié)構(gòu)式為:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在于:其化學(xué)分子式為C22H26FN3O5S,其結(jié)構(gòu)式為:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是以氟苯甲醛、異丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亞銅為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)，制備得到4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2 (IH) - 二氫嘧啶酮(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是在反應(yīng)爸中加入65~68%硝酸、亞硝酸鈉，10~25°C下分批加入中間體工,經(jīng)氧化反應(yīng)得[4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是以乙酸正丁酯、中間體I1、無水碳酸鉀為膘料，氮?dú)獗Ｗo(hù)，及先后加入對甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸鉀經(jīng)取代反應(yīng)得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]甲酸甲酯(III)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是以甲苯和中間體III為原料，加熱攪拌使全溶，氮?dú)獗Ｗo(hù)冷卻，滴加1.5mol / L的二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液經(jīng)還原反應(yīng)，得[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是在反應(yīng)釜中加入二氯甲烷和中間體IV，滴加三溴化磷經(jīng)溴代反應(yīng)，得N-[5-溴甲基-4- (4-氟苯基)-6-異丙基一嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是通過往中間體V中加入甲苯加熱全溶，加入二苯基甲氧基膦，經(jīng)取代反應(yīng)，得N-[5-(二苯基磷酰甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基一嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀內(nèi)酯，其特征在:瑞舒伐他汀內(nèi)酯的制備方法是通過往中間體VI中加入四氫呋喃及滴加NaHMDS經(jīng)膦化反應(yīng)得6- [2- [4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲2基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基]-乙烯基1-(41?，65)-2，2-二甲基-[1，3] 二烷-4-基)-乙酸叔丁酯(VII)。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK103613582SQ201310607280
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月25日
【發(fā)明者】李智勇 申請人:成都摩爾生物醫(yī)藥有限公司