具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提出一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，包括該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體和各種晶型結(jié)構(gòu)，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明的一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預(yù)防因腺苷水平失常引起的病癥。
【專利說明】具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]腺苷是多種生理活動中普遍存在的調(diào)節(jié)劑，特別是在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中，通過與特異性細胞表面受體的相互作用，調(diào)控多種生理功能。已知的腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。其中，Al和A3受體通過與G蛋白結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶，引起細胞cAMP水平降低，而A2A和A2B受體則通過與G蛋白結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，引起細胞cAMP水平升高。
[0003]在正常的生理條件下，Al腺苷受體水平是恒定的。然而，在應(yīng)激條件下，如局部貧血或炎癥條件下，Al腺苷受體水平會被上調(diào)。例如在人類哮喘患者的氣道上皮細胞和支氣管平滑肌中，Al腺苷受體被上調(diào)激活,誘導(dǎo)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airway hyperreactivity)、炎癥和氣道重構(gòu)(airway remodelling)的介質(zhì)和細胞因子的釋放,并導(dǎo)致支氣管組織發(fā)生支氣管狹窄。因此，Al腺苷受體拮抗劑可以在炎癥病癥和哮喘病起到潛在的治療效果。另外，在例如高血壓、充血性心力衰竭的病癥中Al腺苷受體拮抗劑也具有治療潛能。
[0004]A2B 腺苷受體亞型(參見 Feoktistov, 1.，Biaggioni, 1.，Pharmacol.Rev.1997,49, 381-402)已在多種人和鼠科動物組織中鑒定出并調(diào)節(jié)多種生理活性。例如，腺苷和A2B受體的結(jié)合會促進內(nèi)皮細胞的生長，從而刺激血管生成。但是內(nèi)皮細胞的高增生會促進糖尿病性視網(wǎng)膜病，而在瘤形成中血管會發(fā)生不希望的增加。因此，腺苷A2B受體拮抗劑可以緩和或預(yù)防血管 過多，因而預(yù)防視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成。在胃腸和代謝系統(tǒng)中，A2B腺苷受體亞型似乎與調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖生成、調(diào)節(jié)腸運動和小腸分泌有關(guān)。因此A2B拮抗劑可能有助于治療II型糖尿病和肥胖癥。此外，通過與肥大細胞的A2B受體結(jié)合可刺激I型超敏反應(yīng)病癥，如哮喘、枯草熱、以及特應(yīng)性濕疹。因此，阻滯這些腺苷受體會對這樣的病癥提供治療益處。
[0005]研究發(fā)現(xiàn)，A3受體的激活能引發(fā)肥大細胞脫顆粒狀態(tài)、并促進釋放縮血管物質(zhì)，導(dǎo)致脫敏作用和低血壓應(yīng)答，同時與運動的衰退、受體的脫敏有關(guān)。因此，A3受體拮抗劑已經(jīng)被推薦作為抗哮喘藥物開發(fā)(Fishman和Bar-Yehuda, 2003 ；Nadeem和Mustafa, 2006)。也有研究顯示A3腺苷受體拮抗劑在包括心肌保護(Vase.Pharmaco 1.,2005,42, 271 ;J.Pharm.Exp.Ther.，2006, 319，1200)和癌癥(W0200010391)的各種疾病中起到治療作用。
[0006]腺苷A2A受體主要分布于紋狀體中，調(diào)節(jié)紋狀體中GABA的釋放，從而可能調(diào)節(jié)中型多棘神經(jīng)元的功能。對基因改性小鼠的研究和藥理學(xué)分析表明，A2A受體是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如帕金森癥、亨廷頓舞蹈病、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、中風(fēng)、阿爾茨海默病(Fredholm 等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005, 45:385-412; Behav.Brain Res.2007，185: 32-42 ; Dali，Igna 等人，Exp.Neurol.2007，203 (I): 241-5，Arendash等人，Neuroscience2006, 142:941-52)以及各種有機源精神病(Weiss等人，Neurology, 2003，61:S88_93)的有希望的治療靶標(biāo)。因此，A2A受體拮抗劑可能有助于治療神經(jīng)變性運動疾病如帕金森病和亨廷頓舞蹈病(Tuite P.等，J.Expert Opin.1nvestig.Drugs2003, 12:1335-52; Popoli P.等，J.Neurosc1.2002，22:1967-75)、下肢不寧綜合癥(Happe S.等，Neuropsychobiogy2003, 48:82-6)、以及運動障礙例如由長期服用安定藥和多巴胺藥物引起的疾病(Jenner P.J.Neurol.2000, 247Suppl2:1I 43-50)。另外，A2A 拮抗劑可能具有用作神經(jīng)保護劑的治療潛力(Stone Tff.等，Drug Dev.Res.2001，52:323-330)，以及用于治療睡眠障礙(Dunwiddie TV.等，Ann.Rev.Neurosc1.2001，24:31-55)。
[0007]由上可見，要改善因上述腺苷水平失常引起的的病癥，就需要提出有效的腺苷受體拮抗劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，作為腺苷受體的有效拮抗劑，能夠用于治療或預(yù)防因腺苷水平失常引起的病癥。
[0009]本發(fā)明的目的將通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn):
[0010]一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，包括該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體和各種晶型結(jié)構(gòu)，具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，包括該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體和各種晶型結(jié)構(gòu)，具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，其特征在于: 所述低級烷基為1-10個碳原子組成的飽和的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代經(jīng)基； 所述低級烯基為1-10個碳原子組成的含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代烴基； 所述低級炔基為1-10個碳原子組成的含有至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代烴基； 所述鹵素為氟，氯，溴和碘； 所述雜芳基、雜烷基、雜芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基中的雜原子為氣，氧，硫，及其各種氧化態(tài)和氮的季銨鹽； 所述芳基為苯環(huán)、萘環(huán)及其取代衍生物，或者為飽和環(huán)與芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基； 所述雜環(huán)為非芳香性的包含氮、氧和硫中一個原子或多個原子的組合的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)取代基，及它們的各種氧化態(tài)的環(huán)狀取代基； 所述雜芳基為包含氮、氧和硫中的一個原子或多個原子的組合的5-12個原子組成的環(huán)及其各種氧化態(tài)形式的環(huán)狀取代基，或者為飽和環(huán)與雜芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，其特征在于Rl為下列基團中的任一種:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，其特征在于R2為下列基團中的任一種:

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，其特征在于R3為下列基團中的任一種:

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物，其包括下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、各種同位素、各種晶型結(jié)構(gòu)或各種異構(gòu)體:
7.一種具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物的聯(lián)合應(yīng)用組合物，該聯(lián)合應(yīng)用組合物是權(quán)利要求1-6任一項所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物與L-DOPA、多巴胺激動劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑中的一種或幾種的組合進行聯(lián)合應(yīng)用得到的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有腺苷受體拮抗劑活性的雜環(huán)氨基嘧啶化合物的聯(lián)合應(yīng)用組合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D417/14GK103626741SQ201310608492
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月26日
【發(fā)明者】鄭計岳, 楊朝暉, 馬海闊, 李璇, 鎮(zhèn)學(xué)初, 張小虎 申請人:蘇州大學(xué)