一種多尼培南的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種多尼培南的制備工藝，以四氫呋喃、多尼培南縮合物、氯化鎂六水合物、10％Pd/C和蒸餾水為原料，進行一系列反應(yīng)，以乙酸乙酯和正丁醇提取水相，以丙醇洗滌得到多尼培南的粗品，然后以活性炭和丙醇進行處理，得到無菌多尼培南。本發(fā)明操作簡單、利于環(huán)保和工人健康，同時原料易得且便宜，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)多尼培南。
【專利說明】—種多尼培南的制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體是一種多尼培南的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]多尼培南，為內(nèi)酰胺類中碳青霉烯類抗生素，用于治療各種炎癥。US5317046首先公開了多尼培南化合物及其制備方法，采用的是氯化鋁脫保護法，該方法需要-60~-30°C的低溫，反應(yīng)后處理過程需苯乙烯-二乙烯苯共聚物樹脂柱色譜純化。該方法所用原料不易得，且反應(yīng)需要特殊的制冷設(shè)備、反應(yīng)設(shè)備及柱色譜設(shè)備，對工業(yè)化生產(chǎn)要求較高，成本也高。CN101935321反應(yīng)體系中使用了有機堿_3，5-二甲基吡啶，采用的是溶媒析晶法得到終產(chǎn)品。這些方法的反應(yīng)速度快，降解物多，所得產(chǎn)物收率低，純度差，后處理困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種多尼培南的制備工藝。
[0004]本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0005]一種多尼培南的制備工藝，包括以下步驟:
[0006]在高壓氫化反應(yīng)釜中加入四氫呋喃和多尼培南縮合物，再加入四氫呋喃，攪拌使之完全溶解，接著氯化鎂六水合物、10% Pd/C和蒸餾水，以及四氫呋喃，封閉反應(yīng)釜，通冷凍液，通氫氣，排空氣一次，開動攪拌，通氫氣，并控制壓力為15kg/cm2，反應(yīng)過程中控制體系溫度在25°C以下，持續(xù)2小時即吸氫氣完全，繼續(xù)通冷凍液，將反應(yīng)體系的溫度降低到_5°C，減壓快速過濾除去催·化劑，以蒸餾水洗滌催化劑，以乙酸乙酯提取母液四次，接著以正丁醇提取母液三次，分出水相，
[0007]將水相轉(zhuǎn)入結(jié)晶反應(yīng)釜中，向其中加入丙醇，攪拌并將溫度降低到0°C，加入晶種，同時滴加丙醇，滴加完后，降溫到-10°C，攪拌，過濾出析出的固體，以室溫的丙醇洗滌固體，取出固體，真空干燥5小時，得到略帶黃色的粉狀固體，
[0008]無菌多尼培南的制備:在無菌結(jié)晶室中，以預(yù)先除菌的蒸餾水在50°C下溶解多尼培南粗品，然后加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾除去活性炭，母液再以0.2μπι的微孔濾膜過濾，將母液轉(zhuǎn)移到50L的結(jié)晶反應(yīng)釜中，冷卻到5°C，加入丙醇，攪拌并降溫到(TC，有白色固體析出，滴加丙醇，滴加完后，降溫到_rC，攪拌，過濾出析出的固體，以冷卻到0°C的80%丙醇洗滌固體，取出固體，真空干燥5小時，得到接近白色的粉狀固體，為多尼培南一水合物。
[0009]所述乙酸乙酯提取母液的四次用量分別為19L、12L、6L、6L，所述正丁醇提取母液的三次用量分別為5L、5L、5L。
[0010]所述晶種為多尼培南，少量的晶種，用來誘導(dǎo)成品多尼培南析晶。
[0011]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明操作簡單、利于環(huán)保和工人健康，同時原料易得且便宜，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)多尼培南?！揪唧w實施方式】
[0012]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
[0013]實施例1
[0014](1)在50L的高壓氫化反應(yīng)釜中加入6L的四氫呋喃，然后加入2.55kg的多尼培南縮合物，再加入6L的四氫呋喃，攪拌使之完全溶解,接著加入408g的氯化鎂六水合物、
2.55kg的10% Pd/C(含水量55.4% )和11.6L的蒸餾水以及7L的四氫呋喃，封閉反應(yīng)釜，通冷凍液，通氫氣，排空氣一次，開動攪拌，通氫氣，并控制壓力為15kg/cm2，反應(yīng)過程中控制體系溫度在25°C以下，持續(xù)2小時即吸氫氣完全，繼續(xù)通冷凍液，將反應(yīng)體系的溫度降低到_5°C，減壓快速過濾除去催化劑，以3.8L蒸餾水洗滌催化劑，以乙酸乙酯提取母液四次(19L、12L、6L、6L)，接著以正丁醇提取母液三次(5L、5L、5L)，分出水相大約12.5L ；
[0015](2)將水相轉(zhuǎn)入結(jié)晶反應(yīng)釜中，向其中加入4L丙醇，攪拌并將溫度降低到(TC，加入晶種多尼培南10g，同時滴加8.5L的丙醇，滴加完后，降溫到-10°C，攪拌，過濾出析出的固體，以2.5L室溫的丙醇洗滌固體，取出固體，真空干燥5小時，得到965g略帶黃色的粉狀固體，收率:66.1%。按照原料純度為89.7%計算，收率為73.7%。
[0016](3)無菌多尼培南的制備:在無菌結(jié)晶室中，以19.3L預(yù)先除菌的蒸餾水在50°C下溶解965g多尼培南粗品，然后加入90g活性炭，攪拌10分鐘，過濾除去活性炭，母液再以
0.2 μ M的微孔濾膜過濾，將母液轉(zhuǎn)移到50L的結(jié)晶反應(yīng)釜中，冷卻到5°C，加入5L的丙醇，攪拌并降溫到0°C，此時可以看到有白色固體析出，然后滴加10.44L的丙醇，滴加完后，降溫到-1 °C，攪拌，過濾出析出的固體，以3.8L冷卻到O °C的80 %丙醇洗滌固體，取出固體，真空干燥5小時，得到接近白色的粉狀固體776，為多尼培南一水合物。結(jié)晶收率:80.4%純度:99.86%，最大單雜:0.04%, [a]D20 = +32.5(1，水)。
【權(quán)利要求】
1.一種多尼培南的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: (1)、在高壓氫化反應(yīng)釜中加入四氫呋喃和多尼培南縮合物，再加入四氫呋喃，攪拌使之完全溶解，接著氯化鎂六水合物、10% Pd/C和蒸餾水，以及四氫呋喃，封閉反應(yīng)釜，通冷凍液，通氫氣，排空氣一次，開動攪拌，通氫氣，并控制壓力為15kg/cm2，反應(yīng)過程中控制體系溫度在25°C以下，持續(xù)2小時即吸氫氣完全，繼續(xù)通冷凍液，將反應(yīng)體系的溫度降低到_5°C，減壓快速過濾除去催化劑，以蒸餾水洗滌催化劑，以乙酸乙酯提取母液四次，接著以正丁醇提取母液三次，分出水相； (2)、將水相轉(zhuǎn)入結(jié)晶反應(yīng)釜中，向其中加入丙醇，攪拌并將溫度降低到0°C，加入晶種，同時滴加丙醇，滴加完后，降溫到-10°C，攪拌，過濾出析出的固體，以室溫的丙醇洗滌固體，取出固體，真空干燥5小時，得到略帶黃色的粉狀固體； (3)、無菌多尼培南的制備:在無菌結(jié)晶室中，以預(yù)先除菌的蒸餾水在50°C下溶解多尼培南粗品，然后加入活性炭，攪拌10分鐘，過濾除去活性炭，母液再以0.2 μ m的微孔濾膜過濾，將母液轉(zhuǎn)移到50L的結(jié)晶反應(yīng)釜中，冷卻到5°C，加入丙醇，攪拌并降溫到(TC，有白色固體析出，滴加丙醇，滴加完后，降溫到-rC，攪拌，過濾出析出的固體，以冷卻到0°C的80%丙醇洗滌固體，取出固體，真空干燥5小時，得到接近白色的粉狀固體，為多尼培南一水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多尼培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(1)中乙酸乙酯提取母液的四次用量分別為19L、12L、6L、6L，所述正丁醇提取母液的三次用量分別為5L、5L、5L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多尼培南的制備工藝，其特征在于，所述步驟(2)中晶種為多尼培南。
【文檔編號】C07D477/02GK103626771SQ201310610778
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】周如國 申請人:安徽悅康凱悅制藥有限公司