一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法
【專利摘要】一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，1）將青蒿酸溶于有機(jī)溶劑中，添加光敏劑和酸催化劑，利用光源使青蒿酸光氧化為青蒿酸的過氧醇，并酸催化進(jìn)行Hock切斷，氧化關(guān)環(huán)生成去氫青蒿素；2）向步驟1）反應(yīng)液中加入氫化催化劑，提供氫源，將去氫青蒿素進(jìn)行催化氫化，再結(jié)晶純化得到青蒿素。該方法簡(jiǎn)化了現(xiàn)有技術(shù)由青蒿酸制備青蒿素的過程，通過將青蒿酸直接進(jìn)行光氧化、酸催化環(huán)合得到去氫青蒿素，再將去氫青蒿素還原為青蒿素，整個(gè)反應(yīng)過程可以在同一溶劑中進(jìn)行，提高了青蒿酸的轉(zhuǎn)化率和青蒿酸的收率。
【專利說明】一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種青蒿素的制備方法，尤其是涉及一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]痕疾在我國古代稱為瘴氣，國外稱malaria,為意大利文mala (不良)與aria (空氣)二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內(nèi)寄生的瘧原蟲傳入人體而引起的。
[0003]瘧疾是以周期性冷熱發(fā)作為最主要特征，脾腫大、貧血以及腦、肝、腎、心、腸、胃等受損引起的各種綜合征。
[0004]瘧疾仍是全球尤其是非洲的一個(gè)重要疾病，目前全球每年仍有一百萬人死于瘧疾。
[0005]青蒿素及其衍生物是目前最有效而毒性低的抗瘧藥物，是為當(dāng)今全球甚感興趣也是第一個(gè)被國際公認(rèn)的一種天然藥物。
[0006]青蒿素是一個(gè)含有過氧橋倍半萜內(nèi)酯化合物，其抗瘧作用，是通過干擾瘧原蟲的表膜一線粒體功能，從而導(dǎo)致蟲體結(jié)構(gòu)的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如雙氫青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗瘧藥效。
[0007]目前，青蒿素主要是從中藥材青蒿(黃花蒿)中提取的。全球的原料青蒿主要來自中國重慶酉陽，而且青蒿的產(chǎn)量受環(huán)境及天氣的影響較大。同時(shí)，種植黃花蒿需要大片土地，提取過程消耗大量有機(jī)溶劑，產(chǎn)生大量廢棄物，從而造成嚴(yán)重的土地和原料資源的浪費(fèi)。然而，全球更廣的地區(qū)所產(chǎn)的青蒿中則主要含有青蒿酸，同時(shí)青蒿酸也可以通過發(fā)酵產(chǎn)生(參見Nature, Vol 440,pp960, 2006),因此,尋找由青蒿酸合成青蒿素的方法有顯著意義。
[0008]許杏祥等曾報(bào)道由青蒿酸合成青蒿素的研究工作，是由青蒿酸得到中間體烯醇甲醚，再經(jīng)和單線態(tài)氧反應(yīng)以及酸化環(huán)合得青蒿素(參見Tetrahedron, 42, pp819,1986),合成路線長(zhǎng)，產(chǎn)率較低。
[0009]M.Jung等也曾報(bào)道由青蒿酸還原青蒿醇，再自氧化制得環(huán)狀烯醚，然后用亞磷酸三苯酯一臭氧加合物處理，僅得到產(chǎn)率為4%的脫羰青蒿素(參見Tetrahedron Letters,20,pp5973,1989)。
[0010]吳毓林也曾報(bào)道由青蒿酸經(jīng)過五步反應(yīng)得到青蒿素，總收率達(dá)到37% (參見J.Chem.Soc, Chem.Commun.，pp727,1990 ；以下命名為方案 I)。
[0011]方案I
【權(quán)利要求】
1.一種以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，具體包括以下步驟: 1)將青蒿酸溶于有機(jī)溶劑中，然后將青蒿酸的有機(jī)溶劑溶液倒入光反應(yīng)器中，再加入光敏劑和酸催化劑，打開光源，利用光源產(chǎn)生的光線使青蒿酸光氧化為青蒿酸的過氧醇，并酸催化進(jìn)行Hock切斷，氧化關(guān)環(huán)生成去氫青蒿素； 2)向步驟I)反應(yīng)液中加入氫化催化劑，提供氫源，將去氫青蒿素進(jìn)行催化氫化，反應(yīng)生成青蒿素，經(jīng)洗滌、干燥、濃縮后，再用有機(jī)溶劑重結(jié)晶純化，即得到青蒿素產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，所述步驟1)，反應(yīng)溫度為_50°C~30°C。
3.如權(quán)利要求1或2所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，步驟1)、2)中，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇中的一種或幾種，有機(jī)溶劑的用量為青蒿酸質(zhì)量的I至20倍。
4.如權(quán)利要求1或2所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，所述步驟I)中光氧化反應(yīng)所選用的光敏劑為玫瑰紅、亞甲基藍(lán)、甲苯胺藍(lán)、四苯基卟啉或四苯基卟啉衍生物中的一種；光敏劑的用量為，為二氫青蒿酸的0.00001摩爾當(dāng)量至I摩爾當(dāng)量。
5.如權(quán)利要求1或2所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，步驟I)中，光氧化反應(yīng)所使用的光源為鹵燈、汞燈、氮燈、激光燈、二極管燈或自然光。
6.如權(quán)利要求1或2所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，步驟2)中，使用的酸催化劑為質(zhì)子酸和/或者路易斯酸。
7.如權(quán)利要求1或2所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，步驟2)中，所述催化劑為鈀碳催化劑、雷尼鎳催化劑或氧化鉬催化劑。
8.如權(quán)利要求1或2所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，步驟2)中，所述氫源為氫氣、甲酸銨、甲酸、環(huán)己二烯中的一種。
9.如權(quán)利要求8所述以青蒿酸為原料制備青蒿素的方法，其特征在于，所述氫氣的壓力為 0.01 ~lOMPa。
【文檔編號(hào)】C07D493/20GK103788110SQ201310614725
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】林文彬, 劉志強(qiáng) 申請(qǐng)人:湖南科源生物制品有限公司