作為丙型肝炎抑制劑的并環(huán)化合物、藥物組合物及它們在藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了作為丙型肝炎抑制劑的并環(huán)化合物、藥物組合物及它們在藥物中的應用。所述一種化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥。此外，本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥物組合物，所述化合物和所述藥物組合物用于抑制HCV復制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一的用途，以及所述化合物和所述藥物組合物用于預防、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。
【專利說明】作為丙型肝炎抑制劑的并環(huán)化合物、藥物組合物及它們在
藥物中的應用
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領域并且涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的并環(huán)化合物。更具體地，本發(fā)明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒I型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發(fā)展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
[0004]目前,最有效 的HCV療法是采用α-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥，在40%患者中產生持續(xù)功效。最新臨床結果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續(xù)降低病毒負荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0005]HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似性的比較,HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
[0006]在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內存在相當多的異質性。已經鑒定出至少7個主要的基因型，并且披露了 50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，并分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，El和E2緊隨其后。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach, B.D.和 C.M.Rice, Nature.436，933-938，2005)。
[0007]HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進行了大量基因型對發(fā)病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質性的臨床重要性。
[0008]單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現(xiàn)的。一般認為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區(qū)域的絲氨酸蛋白酶，它介導NS3下游所有的后續(xù)切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其他病毒復制酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A復合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV復制的依賴于RNA的RNA聚合酶。
[0009]本發(fā)明化合物是用于治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復制。具體地說，本發(fā)明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如 Tan, S.-L.，Katzel, M.G.，Virology2001, 284，1-12;和 Park, K.-J.; Choi, S.-H, J.Biological Chemistry, 2003。
發(fā)明摘要
[0010]本發(fā)明涉及到新的并環(huán)化合物和抗HCV感染的方法。本發(fā)明化合物或藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
[0011]一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥:
[0012]
【權利要求】
1.一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中W為C3_8碳環(huán)基或C2_1(l雜環(huán)基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中
4.根據權利要求1所述的化合物,其中，
5.根據權利要求1所述的化合物，其中各A和A’獨立地為一個鍵、CV6亞烷基、C2_6亞烯基、C3_8 亞環(huán)烷基、C2_1Q 亞雜環(huán)烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、- (CR8R8a) n-S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a)n-N (R5) -C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) -0- (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0)r-N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_S (=0) r- (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_S (=0) r_0_ (CR8R8a) p-、- (CR8R8a)n-c (=0) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n-c (=S) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_N (R5) -C (=0) -0- (CR8R8a) p-，或各A和A’獨立地為以下基團:
6.根據權利要求1所述的化合物，其中各A和A’獨立地為一個鍵、-CH2-, -(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-' -N(R5)-, -C (=0)-、-C (=S)-, -C(=0)_0-、-C(=0)N(R5)-、-OC (=0)N(R5)-、-OC (=0)0-、-N(R5)C(=0)N(R5)-、- (R5) N-S (=0) 2_、_S(=0)2_、-0S(=0)2-、-(R5)N-S (=0) -、-S (=0) -、-OS (=0)-，或各A和A’獨立地為以下的基團:
7.根據權利要 求1所述的化合物，其中，各R1、R2>R3和R4獨立地為選自H、氘、C1^8烷基、Ci_8雜烷基、C6_1(l芳基CV6烷基、C3,環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)基、Ci_9雜芳基或C6_1(l芳基，或R1、R2和X-CH任意地形成3-8元雜環(huán)或3-8元碳環(huán)、C5_12稠合雙環(huán)、C5_12稠合雜雙環(huán)、C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)，R3> R4和V -CH任意地形成3-8元雜環(huán)或3-8元碳環(huán)、C5_12稠合雙環(huán)、C5-12桐合雜雙環(huán)、C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R1、!?2和X-CH，或R3、R4和V-CH形成3_8元雜環(huán)、C5-12桐合雙環(huán)、C5_12桐合雜雙環(huán)、C5_12螺雙環(huán)或C5_12螺雜雙環(huán)。
9.根據權利要求7所述的化合物，其中R\R2和Y-X-CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結構式:



10.根據權利要求7所述的化合物，其中R3、R4和Y’-V -CH所形成的雜環(huán)或稠環(huán)或螺環(huán)體系選自以下子結構式:.(R15)ni
11.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的結構:
12.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(II’)所示的結構:(朽
13.根據權利要求11所述的化合物，其具有如式(III)所示的結構:
14.根據權利要求11所述的化合物，其具有如式(IV)所示的結構:
15.根據權利要求12所述的化合物，其具有如式(III’)所示的結構:
16.根據權利要求12所述的化合物，其具有如式(IV’)所示的結構:
17.根據權利要求1所述的化合物，其中，Y和Y’獨立地為α-氨基酸基團。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中α-氨基酸基團選自異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、絲氨酸、對酪氨酸、精氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、正亮氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、鄰酪氨酸、間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中所述α-氨基酸中的α-氨基酸為D構型。
20.根據權利要求18所述的化合物，其中所述α-氨基酸中的α -氨基酸為L構型。
21.根據權利要求1-16任一項所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)「N (Rici)-(CR9R9a) Jk-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R' -U-(CR9R9a)t-R12 或-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
22.根據權利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_NRn- (CR9R9a) t-R12。
24.根據權利要求22所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a) t_NRn_ (CR9R9a)t-R12。
25.根據權利要求22所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
26.根據權利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
27.根據權利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
28.根據權利要求27所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) t-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
29.根據權利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
30.根據權利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-C (=0) -R13。
31.根據權利要求30所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn)-C (=0) -R130
32.根據權利要求29所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-C (=0) -O-R130
33.根據權利要求32所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N(Rn)-C (=0) -O-R130
34.根據權利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-R1215
35.根據權利要求34所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a) t-R12。
36.根據權利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
37.根據權利要求36所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
38.根據權利要求37所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「C (=0) - (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
39.根據權利要求36所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9R9a) t_0_ (CR9R9a)t-R12。
40.根據權利要求39所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-0- (CR9R9a)t-R120
41.根據權利要求21所述的化合物，其中各Y和Y’獨立地為-C(=0) - (CR9R9a)t-N(R11)-R12,其中R11、R12和與之相連的原子可任意地形成4-7元環(huán)。
42.根據權利要求21所述的化合物，其中，各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、氘、C1^6烷基、C2_6雜烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)基、C6_1(l芳基、Cu雜芳基、CV6鹵代烷基、C1^6羥基烷基、C6_1(l芳基Cu烷基、C V9雜芳基CV6烷基、C2_1(l雜環(huán)基CV6烷基或C3_8環(huán)烷基Cu烷基；
各 R12 獨立地為 R13aR13N-' -C (=0) R13、-C (=S) R13、-C (=0) -O-R13, -C (=0) NR13R1' -OC (=0)NR13R1' -OC (=0) 0R13、-N (R13) C (=0) NR13R1' -N (R13) C (=0) 0R13a、-N (R13) C (=0)-R13\R13R13aN-S (=0) 2_、R13S (=0) 2_、R13S (=0) 2N(R13a) -、R13OS (=0) 2_、C卜6 烷基、C2_6 雜烷基、C3_1(l 環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)基、C6_1(l芳基、Cu雜芳基或C6_1(l芳基Cu烷基； 或R11、R12和與之相連的原子可任意地形成4-7元環(huán)； 各R13和R13a獨立地為H、氘、C^6烷基、C2_6雜烷基、C3_1(l環(huán)烷基、C2_1(l雜環(huán)基、C6_1(l芳基、CV9雜芳基或C6,芳基CV6烷基；或當R13和R13a連在同一個氮原子上，R13、R13a和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán)、螺雙環(huán)或稠合雙環(huán)。
43.根據權利要求42所述的化合物，其中， 各R9、R9a、R10和R11獨立地為H、兒、甲基、乙基、異丙基、環(huán)己基、異丁基或苯基； 各R12獨立地為-C(=0)R13、-C (=0) -O-R13, -C (=0) NR13R1'甲基、乙基、丙基、苯基、環(huán)己基、嗎啉基或哌啶基； 或R11、R12和與之相連的原子可任意地形成4-7元環(huán)； 和各R13和R13a獨立地為H、氣、甲基、乙基、丙基、苯基、環(huán)己基、嗎啉基或哌啶基。
44.根據權利要求11所示的化合物，其具有如式(V)所示的結構:
45.根據權利要求44所述的化合物，其具有如式(VI)所示的結構:
46.根據權利要求44所述的化合物，其具有如式(VII)所示的結構:
47.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的結構:
48.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(IX)所示的結構:
49.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(X)所示的結構:
50.根據權利要求49所述的化合物，其中 各R5a獨立地為H、氣、甲基、乙基、氧代(=0)、芐基、？、(:1、肚或1 ; 各R6和R7獨立地為龜!、兒、甲基、乙基、異丙基、苯基或環(huán)己基； 各R14和R14a獨立地為甲基、乙基、苯基、環(huán)己基、1-甲基丙基、異丙基、異丁基或叔丁基； 各R16和R16a獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、
51.根據權利要求11所述的化合物，其具有如式(XI)所示的結構:
52.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(XI’)所示的結構:
53.根據權利要求1所還的化合物，包含以下其中之一的結構:
54.—種藥物組合物，其中所述藥物組合物包含根據權利要求1-53中任一項所述的化合物。
55.根據權利要求54所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
56.根據權利要求54所述的藥物組合物，其更進一步地包含其他的抗HCV的藥物。
57.根據權利要求56所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生I型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’ -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗(Bavituximab)、Civacir?、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir> sovaprevir> MK-5172、vedroprevir> BZF-961、GS-9256、narlaprevir, ANA975、ABT-267、EDP239、PP1-668、GS-5816、samatasvir (IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PP1-461、TMC-435、MK-7009、B1-2013335、ciluprevir,BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PS1-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PS1-6130、PS1-938、PS1-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、B1-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109, Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055 或其組合。
58.根據權利要求57所述的藥物組合物，其中所述干擾素為干擾素α_2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素a _2a、聚乙二醇化的干擾素a _2a、復合α -干擾素、干擾素Y或其組口 O
59.根據權利要求54-58中任一項所述的藥物組合物，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑。
60.根據權利要求59所述的藥物組合物，其中所述HCV抑制劑用于抑制HCV復制過程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。
61.根據權利要求60所述的藥物組合物，其中所述HCV復制過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、復制、組裝或釋放的HCV的完整病毒周期。
62.根據權利要求60所述的藥物組合物，其中所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B ;以及HCV病毒復制所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
63.根據權利要求1-53中任一項所述的化合物或權利要求54-62中任一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制HCV復制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一 O
64.根據權利要求63所述的用途，其中所述HCV復制過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、復制、組裝或釋放的HCV的完整病毒周期。
65.根據權利要求64所述的用途，其中所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B ;以及HCV病毒復制所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
66.根據權利要求1-5·3中任一項所述的化合物或權利要求54-62中任一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
【文檔編號】C07D417/14GK103848818SQ201310618257
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2013年11月28日 優(yōu)先權日:2012年11月29日
【發(fā)明者】張英俊, 張健存, 謝洪明, 任青云, 李石鳳, 付長萍, 胡柏林, 巫錫偉, 唐昌華 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司