模擬移動床色譜拆分奧昔布寧對映體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種模擬移動床色譜拆分手性藥物對映體的方法。本發(fā)明的特征是：采用模擬移動床色譜系統(tǒng)，填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，流動相為正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，在正相條件下拆分奧昔布寧對映體得到高純度的R-奧昔布寧和S-奧昔布寧。模擬移動床色譜系統(tǒng)是連續(xù)化生產(chǎn)，自動化程度高，生產(chǎn)效率高。
【專利說明】模擬移動床色譜拆分奧昔布寧對映體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是奧昔布寧對映體的模擬移動床色譜分離方法。

【背景技術(shù)】
[0002]奧昔布寧英文名稱0X713111:711111 011101-1(16或011:1*01)2111，為第三代治療尿失禁首選藥物，其分子中含有一個手性碳原子，臨床上以外消旋體的形式使用，但臨床前體外組織和體內(nèi)活性研究證實，其兩種對映體具有不同的藥理活性，因此，研究奧昔布寧對映體的手性分離分析方法對于研究其藥理和藥效作用具有重要意義，同時獲得單一構(gòu)型的奧昔布寧具有巨大的醫(yī)藥商業(yè)價值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種奧昔布寧對映體模擬移動床拆分的方法。
[0004]為實現(xiàn)上述發(fā)明目的采用的技術(shù)方案如下:一種奧昔布寧對映體的模擬移動床的拆分方法，其特征在于用表面涂敷了直鏈淀粉-三(3, 5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為固定相，用正己烷、乙醇和三氟乙酸(界八)溶液為流動相，用模擬移動床系統(tǒng)從奧昔布寧對映體中拆分出高純度的卜奧昔布寧和3-奧昔布寧，包括以下步驟:
(1)將奧昔布寧外消旋體溶于流動相中，濃度為:0?308凡；
(2)用模擬移動床拆分奧昔布寧外消旋體；
(3)濃縮、重結(jié)晶得到高純度的奧昔布寧和3-奧昔布寧。
[0005]本發(fā)明具有以下技術(shù)效果:本發(fā)明采用模擬移動床系統(tǒng)，從奧昔布寧的外消旋體中拆分出具有光學純度的奧昔布寧單體，工藝簡單，生產(chǎn)連續(xù)自動化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用正己烷、乙醇和三氟乙酸(1溶液，可回收利用，無污染，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0006]1、設(shè)備及條件選擇
采用模擬移動床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括洗脫泵、進樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和系統(tǒng)控制器及計算機組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，奧昔布寧的兩個單體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間樣品液和洗脫液入口、提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱。
[0007]2、色譜柱填料及流動相(溶劑)選擇
以表面涂敷了直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為手性固定相，填料粒度為5?7511111，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是20?4011111 ；
流動相(溶劑)為正己烷、乙醇和三氟乙酸(1溶液。
[0008]3、分離步驟
八樣品用流動相溶解，濃度為0?308凡，色譜系統(tǒng)由4?24根制備柱組成，分為4個區(qū)，色譜柱數(shù)目越多分離越好，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是『12根，通過模擬移動床色譜系統(tǒng)的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使洗脫口、進樣口、萃取液和殘余液出口沿流動相的方向定期變換，使奧昔布寧的兩個單體從提取液和提余液出口流出系統(tǒng)；
8得到的產(chǎn)品溶液，經(jīng)過濃縮、重結(jié)晶得到純度在99%以上的合格產(chǎn)品；
0成品檢驗
流動相:正己烷:乙醇:三氟乙酸=90:10:0.01 1--:1.0 1111/111111 泵:江蘇漢邦科技分析泵色譜柱成八0-? 柱(4.6^250111111)
檢測器:江蘇漢邦科技紫外檢測器檢測波長:22311111。
[0009]下面結(jié)合實例進一步說明本發(fā)明:
分離實例一
1、樣品的配制:樣品用流動相溶解，制成濃度為如/!，經(jīng)0.45110有機濾膜過濾后備用；
2、模擬移動床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進樣流速0.411117111111，洗脫流速2.01111/111111,提取液流速1.411117111111，提余液流速1.04/1111II，切換時間5.5-11，溫度控制在25?35。〇；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動床系統(tǒng)運行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗:得到的產(chǎn)品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品I？-奧昔布寧和8-奧昔布寧的純度分別為99.6%和99.5% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)卜奧昔布寧和3-奧昔布寧各0.32^,流動相消耗為25.41/匕，回收率為98.2%。
[0010]分離實例二
1、樣品的配制:樣品用流動相溶解，制成濃度為45110有機濾膜過濾后備用；
2、模擬移動床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進樣流速1.011117111111，洗脫流速4.01111/111111,提取液流速2.811117111111，提余液流速2.211117111111，切換時間4.2-11，溫度控制在25?351 ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動床系統(tǒng)運行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗:得到的產(chǎn)品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品I？-奧昔布寧和8-奧昔布寧的純度分別為99.6%和99.3% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)I？-奧昔布寧和3-奧昔布寧各1.951?，流動相消耗為23.0 1/匕，回收率為97.8%。
[0011]分離實例三
1、樣品的配制:樣品用流動相溶解，制成濃度為208/1,^0.45110有機濾膜過濾后備用； 2、模擬移動床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進樣流速1.511117111111，洗脫流速7.01111/111111,提取液流速5.011117111111，提余液流速3.54/1111II，切換時間3.1-11，溫度控制在25?351 ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動床系統(tǒng)運行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗:得到的產(chǎn)品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品I？-奧昔布寧和8-奧昔布寧的純度分別為99.3%和99.1% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)卜奧昔布寧和3-奧昔布寧各4.12匕，流動相消耗為22.81/匕，回收率為97.5%。
[0012]上述實施實例用來解釋說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明進行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)力要求的保護范圍內(nèi)，對本發(fā)明做出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種奧昔布寧對映體的模擬移動床色譜拆分方法，其特征在于:采用模擬移動床色譜(簡稱SMBC)分離系統(tǒng)，系統(tǒng)中的洗脫泵流量O?100mL/min，壓力O?lOMpa，進樣泵流量O?50mL/min,壓力O?1Mpa,萃取泵流量O?100mL/min,壓力O?1Mpa,工作溫度25?35°C，色譜柱填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，填料粒度20?40um，流動相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，該方法的分離步驟如下: A、奧昔布寧外消旋體用流動相溶解，濃度為O?30g/L，由進樣泵進入色譜系統(tǒng)，色譜系統(tǒng)由4?24根制備柱組成，分成四個區(qū)，每區(qū)有I?6支柱子，其中I區(qū)位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區(qū)實現(xiàn)S-奧昔布寧的解吸；II區(qū)位于提取液出口與進樣口之間，在此區(qū)使S-奧昔布寧反復(fù)吸附、解吸、濃縮；III區(qū)位于進樣口與提余液出口之間在此區(qū)得到R-奧昔布寧區(qū)位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面III區(qū)的洗脫液進入到該區(qū)可循環(huán)利用，另一方面將III區(qū)與I區(qū)隔開，防止提余液中的R-奧昔布寧進入到I區(qū)； B、得到兩個單體產(chǎn)品，經(jīng)過濃縮重結(jié)晶，得到純度為99%以上的合格產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的流動相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于進入模擬移動床系統(tǒng)的濃度為O?100g/L，進樣流速為O?50mL/min，洗脫液流速為O?100mL/min，萃取液流速為O?100mL/min,提余液流速為O?100mL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時間為:2?15min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動床色譜系統(tǒng)的操作溫度為25?35°C。
【文檔編號】C07C213/10GK104370760SQ201310618738
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月29日
【發(fā)明者】劉玉明, 張大兵, 沈健增, 李勝迎, 金新亮 申請人:江蘇漢邦科技有限公司