7-氨基頭孢三嗪的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種7-氨基頭孢三嗪的制備方法。將7-氨基頭孢烷酸、三嗪環(huán)和EDTA懸浮于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物，反應(yīng)，后處理得到7-氨基頭孢三嗪。采用7-ACA和三嗪環(huán)使用綠色經(jīng)濟(jì)溶媒碳酸二甲酯作為溶劑，三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物為催化劑合成7-氨基頭孢三嗪，采用無(wú)毒、環(huán)保性能優(yōu)異、價(jià)格相對(duì)乙腈低，在生產(chǎn)中具有使用安全方便、污染少、容易運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)的碳酸二甲酯作為溶劑，避免了易揮發(fā)的乙腈等有毒溶劑的使用，使反應(yīng)過程相對(duì)綠色環(huán)保，操作的安全性提高。碳酸二甲酯的價(jià)格相對(duì)乙腈便宜，大大降低了生產(chǎn)成本，該方法采用低成本且環(huán)保的原材料，合成過程簡(jiǎn)單，收率較高。
【專利說明】7-氨基頭孢三嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種7-氨基頭孢三嗪的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢曲松鈉化學(xué)名稱為(6R，7R)-7_[[(2-氨基_4_噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[ (1,2, 5,6-四氫-2-甲基_5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代[甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物。頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、膽道感染、下呼吸道感染，及盆腔感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、腦膜炎等疾病。
[0003]頭孢曲松鈉在1978年由瑞士 Roche公司研制成功，直到1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉開始在國(guó)內(nèi)以驚人的速度成長(zhǎng)。近些年來(lái)，頭孢曲松鈉是頭孢類市場(chǎng)份額最大的一個(gè)品種，無(wú)論是原料藥還是制劑，一直處于激烈競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)，因此降低頭孢曲松鈉的生產(chǎn)成本是各個(gè)生產(chǎn)廠家立于不敗之地的重要舉措。7-ACT (7-氨基頭孢三嗪)是合成頭孢曲松鈉的中間體，優(yōu)化其工藝降低其生產(chǎn)成本非常有利于增強(qiáng)頭孢曲松鈉的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
[0004]關(guān)于7-ACT的文獻(xiàn)和專利的報(bào)道都很少，歸納起來(lái)有以下兩種方法:
[0005]專利CN102702233中采用乙腈作溶劑，三氟化硼-乙腈為催化劑，使7-ACA和三嗪環(huán)反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)PH析晶 。此方法的缺點(diǎn)是:采用了極易揮發(fā)、價(jià)格較高且有毒性的乙腈作為溶劑，成產(chǎn)成本較高，產(chǎn)率僅為90.4%。
[0006]另外，專利CN102559829中也是采用乙腈工藝，在析晶過程中加入頭孢菌素酯酶控PH來(lái)提高產(chǎn)品的純度。此方法的缺點(diǎn)是:引入了一種原料(頭孢菌素酯酶)，提高了生產(chǎn)成本,并且產(chǎn)率較低僅為85%。
[0007]總之，這些傳統(tǒng)的方法原料成本高，且多數(shù)為有毒物質(zhì)，對(duì)環(huán)境影響較大等缺點(diǎn)，不利于可持續(xù)發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種7-氨基頭孢三嗪的制備方法，采用碳酸二甲酯作為溶劑，具有無(wú)毒、環(huán)保、性能優(yōu)異、價(jià)格相對(duì)乙腈低等優(yōu)勢(shì)，且在生產(chǎn)中具有使用安全、方便、污染少、容易運(yùn)輸?shù)忍攸c(diǎn)。該方法采用低成本且環(huán)保的原材料，合成過程簡(jiǎn)單、對(duì)環(huán)境友好，且收率較高；對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)來(lái)說，提高了操作的安全性。
[0009]本發(fā)明所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，將7-氨基頭孢烷酸、三嗪環(huán)和EDTA加入到碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物，反應(yīng)，后處理得到7-氨基頭孢三嗪。
[0010]反應(yīng)過程如下:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:將7-氨基頭孢烷酸、三嗪環(huán)和EDTA加入到碳酸二甲酯中，加入三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物，反應(yīng)，后處理得到7-氨基頭孢三嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:7_氨基頭孢烷酸、三嗪環(huán)、EDTA和碳酸二甲酯的投料比為1:0.585-0.614:0.004-0.006:5_15，其中7-氨基頭孢烷酸、EDTA和三嗪環(huán)以g計(jì)，碳酸二甲酯以mL計(jì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物和7-氨基頭孢烷酸的質(zhì)量比為1.8-3.2:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為15。。_40°C，時(shí)間為 15-60min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:后處理為加終止劑終止反應(yīng)，再用氨解法調(diào)PH析晶，分離、洗滌、干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:終止劑為水、乙醇、水和乙醇的混合物、甲醇或丙酮中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:終止劑與7-氨基頭孢烷酸的投料比為3-10:1，其中終止劑以mL計(jì)，7-氨基頭孢烷酸以g計(jì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-氨基頭孢三嗪的制備方法，其特征在于:用氨解法調(diào)pH析晶為加氨水至PH為2.5-3 .8析晶。
【文檔編號(hào)】C07D501/04GK103641846SQ201310625223
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】杜明霞, 張立明 申請(qǐng)人:山東鑫泉醫(yī)藥有限公司