卡立普多中間體的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種卡立普多中間體的合成方法。甲酸與異丙胺反應(yīng)生成N-異丙基甲酰胺；N-異丙基甲酰胺中加入雙氧水，再加入2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇，反應(yīng)，得到卡立普多中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。該方法中的原料易得，反應(yīng)過(guò)程易控制，中間沒(méi)有嚴(yán)重的污染物；反應(yīng)的立體選擇性強(qiáng)，沒(méi)有明顯的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)；此方法操作簡(jiǎn)單，具有專(zhuān)一性，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生，產(chǎn)品純度達(dá)到99.5%以上。
【專(zhuān)利說(shuō)明】卡立普多中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種卡立普多中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡立普多是甲丙氨酯的重要衍生物，是具有代表性的精神藥物，主要用于治療急性肌肉痙攣、骨骼肌疼痛等，由于其對(duì)局部肌肉痙攣及一些神經(jīng)疾病有較好的療效，在臨床醫(yī)學(xué)上得到了廣泛的應(yīng)用，受到了廣大醫(yī)患的好評(píng)?？⑵斩啾辉S多國(guó)家的藥典收載，具有很大的使用需求。
[0003]目前卡立普多重要的中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯的合成有以下三種工藝:
[0004](1)碳酸酯路線(xiàn)
[0005]以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇為原料，與碳酸二乙酯在金屬醇化物作用下縮合，制得5-甲基-5-丙基-1，3- 二氧六環(huán)-2-酮，用異丙胺胺解制備得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。此路線(xiàn)存在條件苛刻、收率低、質(zhì)量穩(wěn)定性不足、難以工業(yè)化缺點(diǎn)。
[0006](2)光氣路線(xiàn)
[0007]以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇為原料，與光氣反應(yīng)，所得物與異丙胺進(jìn)行胺解得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。此路線(xiàn)污染大，逐漸被淘汰。
[0008](3)尿素路線(xiàn)
[0009]以2_甲基_2_丙基-1，3_丙二醇為原料，與尿素反應(yīng)，制得5_甲基_5_丙基-1，3- 二氧六環(huán)-2-酮，用異丙胺胺解制備得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。這種路線(xiàn)生產(chǎn)卡立普多優(yōu)點(diǎn)是避免了污染，是一條綠色合成路線(xiàn)，但也存在著不足,此反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),反應(yīng)溫度高，反應(yīng)催化劑要求高，反應(yīng)條件苛刻。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種卡立普多中間體的合成方法，該方法中的原料易得，反應(yīng)過(guò)程易控制，中間沒(méi)有嚴(yán)重的污染物，反應(yīng)的立體選擇性強(qiáng)，沒(méi)有明顯的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)；此方法操作簡(jiǎn)單，具有專(zhuān)一性，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0011]本發(fā)明所述的卡立普多中間體的合成方法，包括以下步驟:
[0012](1)甲酸與異丙胺反應(yīng)生成N-異丙基甲酰胺；
[0013]反應(yīng)過(guò)程如下:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)甲酸與異丙胺反應(yīng)生成N-異丙基甲酰胺； (2)N-異丙基甲酰胺中加入雙氧水，再加入2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇，反應(yīng)，得到卡立普多中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(1)中甲酸與異丙胺反應(yīng)的溶劑為乙酸乙酯、甲酸、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(1)中異丙胺與甲酸反應(yīng)溫度為10~80°C，反應(yīng)時(shí)間為2~6h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(1)中異丙胺與甲酸的摩爾比為1:2~3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(1)中異丙胺與甲酸反應(yīng)生成N-異丙基甲酰胺時(shí)加入縮水劑，其中異丙胺、甲酸與縮水劑的摩爾比為1:2 ~3:1 ~2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(2)中N-異丙基甲酰胺、雙氧水與2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇的摩爾比為1:1~3:0.5~2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(2)中反應(yīng)的溶劑為:乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯或N，N- 二甲基甲酰胺中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(2)中反應(yīng)的溫度為-10~50°C，反應(yīng)時(shí)間為2~6h。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:步驟(2)中反應(yīng)時(shí)加入縮水劑；N-異丙基甲酰胺、2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇與縮水劑的摩爾比為1:0.5~2:1 ~2。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或9所述 的卡立普多中間體的合成方法，其特征在于:縮水劑為N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺。
【文檔編號(hào)】C07C271/12GK103641744SQ201310625225
【公開(kāi)日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】劉靜, 張立明, 宋健, 肖學(xué)海 申請(qǐng)人:山東鑫泉醫(yī)藥有限公司