一種齊多夫定的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種齊多夫定的制備方法，包括2,3’-脫水-5’-O-三苯甲基胸苷的制備、3’-疊氮基-3’-脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷的制備等過(guò)程，本發(fā)明的制備方法安全可靠，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高。
【專利說(shuō)明】一種齊多夫定的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明主要涉及一種齊多夫定的制備方法，屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]齊多夫定為抗病毒藥，用于艾滋病或與艾滋病有關(guān)的綜合癥患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治療。1987年3月19日，美國(guó)食品與藥品管理署批準(zhǔn)該藥上市。齊多夫定是世界上第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥品，因其療效確切，成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分。該品為抗病毒藥，在體外對(duì)逆轉(zhuǎn)病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)被細(xì)胞胸苷激酶磷酸化為三磷酸齊多夫定，后者能選擇性抑制HIV逆轉(zhuǎn)酶，導(dǎo)致HIV鏈合成終止從而阻止HIV復(fù)制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明目的就是提供一種齊多夫定的制備方法。
[0004]本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0005]一種齊多夫定的制備方法，包括以下步驟:
[0006](I)在反應(yīng)罐抽入800 kg二氧六環(huán)和155 kg三乙胺，打開(kāi)攪拌10_20分鐘后，投入IOOKgP—胸苷，攪拌10-20分鐘后，投入145Kg三苯基氯甲烷，鎖好投料口 ；用蒸氣直接加熱，緩慢升溫至97 - 102°C保溫，保持料液平穩(wěn)回流4-4.2小時(shí)，取反應(yīng)液送檢HPLC，繼續(xù)保持平穩(wěn)回流，直至檢測(cè)合格(β —胸苷≤2.5%)為止；用循環(huán)水降至內(nèi)溫50-55°C后，改用冰鹽水繼續(xù)降溫，至內(nèi)溫在8-10°C，往高位罐中抽入58.3kg甲環(huán)酰氯和50kg新鮮二氧六環(huán)，關(guān)閉進(jìn)料閥門(mén)，反復(fù)開(kāi)閉罐底閥，使甲磺酰氯和二氧六環(huán)混合均勻；往料液滴加上述甲磺酰氯和二氧六環(huán)混合液，滴加時(shí)間控制在1.5-2小時(shí)，滴加過(guò)程必須嚴(yán)格控制在8-10°C，滴加完畢后，控制內(nèi)溫在8-10 °C保溫30-32分鐘，取樣送檢HPLC，檢測(cè)合格(2，3’ -脫水-5’-0-三苯甲基胸苷a < 0.5%);放料甩濾出三乙胺鹽；在濾液中加入碳酸氫鈉10.0Kg,攪拌1-1.2小時(shí)；用熱水加熱，控制內(nèi)溫< 85°C，減壓蒸餾二氧六環(huán)至干；加入960kg甲醇和165kg三乙胺，攪拌溶解30-35分鐘，控制夾套熱水溫度67-80°C，升溫至回流，回流反應(yīng)16小時(shí)后，取樣檢測(cè)HPLC，直至合格(2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷b < 0.5%)，停止回流；控制夾套熱水溫度60-65°C，減壓蒸餾甲醇至干；抽入300 kg甲苯和5Kg三乙胺，攪拌30分鐘，降溫至5-10°C;加入500kg飲用水，加完后保溫?cái)嚢?-1.2小時(shí)；離心甩濾出料烘干，得2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷；
[0007](2)在反應(yīng)罐抽入672 kg二甲基亞砜，打開(kāi)攪拌，投入120Kg上述制備的AZT-1，攪拌10-20分鐘后，投入85.4Kg疊氮化鈉，鎖好投料口，通氮?dú)?；用蒸氣直接加熱，緩慢升溫?24-126?保溫，保持溫度平穩(wěn)反應(yīng)3小時(shí)后取反應(yīng)液送檢HPLC，直至檢測(cè)合格(2，3’ -脫水-5’-0-三苯甲基胸苷< 1%)為止；用循環(huán)水降至內(nèi)溫60-65°C后，打開(kāi)投料口，緩慢投入
17.2Kg氯化銨，控制時(shí)間在10-20分鐘，在水解罐備1000Kg飲用水和600Kg甲苯，將上述料液抽至水解罐，在抽料過(guò)程控制罐內(nèi)溫度在30-35°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，靜置30-32分鐘，分層，攪拌狀態(tài)下在甲苯層加入50Kg氯化鈉和200Kg飲用水，攪拌30-35分鐘，靜置20-25分鐘后分層，下層水層分至疊氮污水池內(nèi)；將分出下層水層后的體系用蒸汽直接加熱，緩慢升溫至108-110°C，常壓蒸餾出甲苯，后將料液降溫至68-70°C，減壓蒸凈甲苯，抽入SOOKg甲醇，水浴升溫至50-55°C，攪拌至物料完全溶解，投入3Kg活性碳，保持溫度在55-65°C攪拌脫色0.5小時(shí)，抽濾；降低溫度至25-28°C，投入對(duì)甲苯磺酸15kg，保溫25-28°C攪拌反應(yīng)4小時(shí)，取樣檢測(cè)HPLC，直至檢測(cè)合格(疊氮物≤0.2% )，將料液溫度降至14-17°C，向料液內(nèi)加入4.5-5.5kg碳酸鈉，調(diào)節(jié)PH值至7.5-8.0,攪拌28-30分鐘后復(fù)測(cè)PH值不變；離心甩濾出三苯基甲基甲醚；濾液控制< 60°C，減壓蒸凈甲醇；加入260kg飲用水，水浴升溫至55-60°C保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，抽入170kg甲苯，控制溫度55-60°C，保溫?cái)嚢?0分鐘，靜置30分鐘，分層；下層水層依次用360Kg、300Kg、270Kg、210Kg、180Kg乙酸乙酯萃取5次，合并5次乙酸乙酯層，加入3Kg活性碳，50-55°C保溫脫色30分鐘；抽濾進(jìn)潔凈區(qū)，控制溫度在55-60°C，減壓蒸餾乙酸乙酯至剩余120L ;降溫至5_8°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)析晶；離心甩濾得3’ -疊氮基_3’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷濕品，烘干得3’ -疊氮基-3’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷；
[0008](3)將850Kg純化水和250Kg上述3’ -疊氮基_3’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷混合，水浴加熱，升溫至70-75°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用循環(huán)水降溫至58-60°C后，再用冰鹽水降至內(nèi)溫0-5°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，離心甩濾，濾餅烘干，得齊多夫定。
[0009]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:
[0010]本發(fā)明的制 備方法安全可靠，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0011]實(shí)施例1
[0012]一種齊多夫定的制備方法，包括以下步驟:
[0013](I)在反應(yīng)罐抽入800 kg二氧六環(huán)和155 kg三乙胺，打開(kāi)攪拌20分鐘后，投入IOOKgP—胸苷，攪拌10-20分鐘后，投入145Kg三苯基氯甲烷，鎖好投料口 ；用蒸氣直接加熱，緩慢升溫至102°C保溫，保持料液平穩(wěn)回流4小時(shí)，取反應(yīng)液送檢HPLC，繼續(xù)保持平穩(wěn)回流，直至檢測(cè)合格(β —胸苷≤2.5%)為止；用循環(huán)水降至內(nèi)溫50-55°C后，改用冰鹽水繼續(xù)降溫，至內(nèi)溫在10°C，往高位罐中抽入58.3kg甲環(huán)酰氯和50kg新鮮二氧六環(huán)，關(guān)閉進(jìn)料閥門(mén)，反復(fù)開(kāi)閉罐底閥，使甲磺酰氯和二氧六環(huán)混合均勻；往料液滴加上述甲磺酰氯和二氧六環(huán)混合液，滴加時(shí)間控制在2小時(shí)，滴加過(guò)程必須嚴(yán)格控制在10°C，滴加完畢后，控制內(nèi)溫在10°〇保溫32分鐘，取樣送檢即^:，檢測(cè)合格(2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷a < 0.5%);放料甩濾出三乙胺鹽；在濾液中加入碳酸氫鈉10.0Kg，攪拌1.2小時(shí)；用熱水加熱，控制內(nèi)溫< 85°C，減壓蒸餾二氧六環(huán)至干；加入960kg甲醇和165kg三乙胺，攪拌溶解30-35分鐘，控制夾套熱水溫度67-80°C，升溫至回流，回流反應(yīng)16小時(shí)后，取樣檢測(cè)HPLC，直至合格(2，3 ’ -脫水-5 ’ -O-三苯甲基胸苷b < 0.5%)，停止回流；控制夾套熱水溫度65°C，減壓蒸懼甲醇至干；抽入300 kg甲苯和5Kg三乙胺,攪拌30分鐘，降溫至10°C ;加入500kg飲用水，加完后保溫?cái)嚢?.2小時(shí)；離心甩濾出料烘干，得2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷;
[0014](2)在反應(yīng)罐抽入672 kg二甲基亞砜，打開(kāi)攪拌，投入120Kg上述制備的AZT-1，攪拌10-20分鐘后，投入85.4Kg疊氮化鈉，鎖好投料口，通氮?dú)猓挥谜魵庵苯蛹訜?，緩慢升溫?24-126?保溫，保持溫度平穩(wěn)反應(yīng)3小時(shí)后取反應(yīng)液送檢HPLC，直至檢測(cè)合格(2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷≤1%)為止；用循環(huán)水降至內(nèi)溫65°C后，打開(kāi)投料口，緩慢投入17.2Kg氯化銨，控制時(shí)間在20分鐘，在水解罐備1000Kg飲用水和600Kg甲苯，將上述料液抽至水解罐，在抽料過(guò)程控制罐內(nèi)溫度在35°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，靜置30分鐘，分層，攪拌狀態(tài)下在甲苯層加入50Kg氯化鈉和200Kg飲用水，攪拌35分鐘，靜置25分鐘后分層，下層水層分至疊氮污水池內(nèi)；將分出下層水層后的體系用蒸汽直接加熱，緩慢升溫至110°C，常壓蒸餾出甲苯，后將料液降溫至68-70°C，減壓蒸凈甲苯，抽入SOOKg甲醇，水浴升溫至50-55°C，攪拌至物料完全溶解，投入3Kg活性碳，保持溫度在65°C攪拌脫色0.5小時(shí)，抽濾；降低溫度至25-28°C，投入對(duì)甲苯磺酸15kg，保溫28°C攪拌反應(yīng)4小時(shí)，取樣檢測(cè)HPLC，直至檢測(cè)合格(疊氮物< 0.2%)，將料液溫度降至17°C，向料液內(nèi)加入4.5-5.5kg碳酸鈉，調(diào)節(jié)PH值至8.0，攪拌28-30分鐘后復(fù)測(cè)PH值不變；離心甩濾出三苯基甲基甲醚；濾液控制< 60°C，減壓蒸凈甲醇；加入260kg飲用水，水浴升溫至55-60°C保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，抽入170kg甲苯，控制溫度60°C，保溫?cái)嚢?0分鐘，靜置30分鐘，分層；下層水層依次用360Kg、300Kg、270Kg、210Kg、180Kg乙酸乙酯萃取5次，合并5次乙酸乙酯層，加入3Kg活性碳，50-55°C保溫脫色30分鐘；抽濾進(jìn)潔凈區(qū)，控制溫度在55-60°C，減壓蒸餾乙酸乙酯至剩余120L ;降溫至5-8°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)析晶；離心甩濾得3’ -疊氮基-3’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷濕品，烘干得3’ -疊氮基-3’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷；
[0015](3)將850Kg純化水和250Kg上述3’ -疊氮基_3’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷混合，水浴加熱，升溫至75°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用循環(huán)水降溫至60°C后，再用冰鹽水降至內(nèi)溫5°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，離心甩濾，濾餅烘干，得齊多夫定。
[0016]質(zhì)量性能測(cè)試:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種齊多夫定的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)在反應(yīng)罐抽入800kg二氧六環(huán)和155 kg三乙胺，打開(kāi)攪拌10-20分鐘后，投入IOOKgP—胸苷，攪拌10-20分鐘后，投入145Kg三苯基氯甲烷，鎖好投料口 ；用蒸氣直接加熱，緩慢升溫至97 - 102°C保溫，保持料液平穩(wěn)回流4-4.2小時(shí)，取反應(yīng)液送檢HPLC，繼續(xù)保持平穩(wěn)回流，直至檢測(cè)合格為止，所述的檢測(cè)合格為β—胸苷< 2.5% ;用循環(huán)水降至內(nèi)溫50-55°C后，改用冰鹽水繼續(xù)降溫，至內(nèi)溫在8-10°C，往高位罐中抽入58.3kg甲環(huán)酰氯和50kg新鮮二氧六環(huán)，關(guān)閉進(jìn)料閥門(mén)，反復(fù)開(kāi)閉罐底閥，使甲磺酰氯和二氧六環(huán)混合均勻；往料液滴加上述甲磺酰氯和二氧六環(huán)混合液，滴加時(shí)間控制在1.5-2小時(shí)，滴加過(guò)程必須嚴(yán)格控制在8-10°C，滴加完畢后，控制內(nèi)溫在8-10°C保溫30-32分鐘，取樣送檢HPLC，檢測(cè)合格為止，所述的檢測(cè)合格為2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷a < 0.5% ;放料甩濾出三乙胺鹽；在濾液中加入碳酸氫鈉10.0Kg，攪拌1-1.2小時(shí)；用熱水加熱，控制內(nèi)溫< 85°C，減壓蒸餾二氧六環(huán)至干；加入960kg甲醇和165kg三乙胺，攪拌溶解30-35分鐘，控制夾套熱水溫度67-80°C，升溫至回流，回流反應(yīng)16小時(shí)后，取樣檢測(cè)HPLC，直至合格為止，所述的合格為2，3’-脫水-5’-O-三苯甲基胸苷b < 0.5%，停止回流；控制夾套熱水溫度60-65°C，減壓蒸懼甲醇至干；抽入300 kg甲苯和5Kg三乙胺,攪拌30分鐘，降溫至5-10°C;加入500kg飲用水，加完后保溫?cái)嚢?-1.2小時(shí)；離心甩濾出料烘干，得2，3’-脫水-5’-0-三苯甲基胸苷； (2)在反應(yīng)罐抽入672kg二甲基亞砜，打開(kāi)攪拌，投入120Kg上述制備的2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷，攪拌10-20分鐘后，投入85.4Kg疊氮化鈉，鎖好投料口，通氮?dú)?；用蒸氣直接加熱，緩慢升溫?24-126°C保溫，保持溫度平穩(wěn)反應(yīng)3小時(shí)后取反應(yīng)液送檢HPLC，直至檢測(cè)合格為止，所述的檢測(cè)合格為2，3’ -脫水-5’ -O-三苯甲基胸苷< 1%;用循環(huán)水降至內(nèi)溫60-65°C后，打開(kāi)投料口，緩慢投入17.2Kg氯化銨，控制時(shí)間在10-20分鐘，在水解罐備1000Kg飲用水和600Kg甲苯，將上述料液抽至水解罐，在抽料過(guò)程控制罐內(nèi)溫度在30-35°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，靜置30-32分鐘，分層，攪拌狀態(tài)下在甲苯層加入50Kg氯化鈉和200Kg飲用`水，攪拌30-35分鐘，靜置20-25分鐘后分層，下層水層分至疊氮污水池內(nèi)；將分出下層水層后的體系用蒸汽直接加熱，緩慢升溫至108-110°C，常壓蒸餾出甲苯，后將料液降溫至68-70°C，減壓蒸凈甲苯，抽入SOOKg甲醇，水浴升溫至50-55°C，攪拌至物料完全溶解，投入3Kg活性碳，保持溫度在55-65°C攪拌脫色0.5小時(shí)，抽濾；降低溫度至25-28 °C，投入對(duì)甲苯磺酸15kg，保溫25-28 °C攪拌反應(yīng)4小時(shí)，取樣檢測(cè)HPLC，直至檢測(cè)合格(疊氮物< 0.2% )，將料液溫度降至14-17°C，向料液內(nèi)加入4.5-5.5kg碳酸鈉，調(diào)節(jié)PH值至7.5-8.0，攪拌28-30分鐘后復(fù)測(cè)PH值不變；離心甩濾出三苯基甲基甲醚；濾液控制< 60°C，減壓蒸凈甲醇；加入260kg飲用水，水浴升溫至55-60°C保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，抽入170kg甲苯，控制溫度55-60°C，保溫?cái)嚢?0分鐘，靜置30分鐘，分層；下層水層依次用360Kg、300Kg、270Kg、210Kg、180Kg乙酸乙酯萃取5次，合并5次乙酸乙酯層，加入3Kg活性碳，50-55°C保溫脫色30分鐘；抽濾進(jìn)潔凈區(qū)，控制溫度在55-60°C，減壓蒸餾乙酸乙酯至剩余120L ;降溫至5-8°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)析晶；離心甩濾得3 ’ -疊氮基-3 ’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷濕品，烘干得3 ’ -疊氮基-3 ’ -脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷； (3)將850Kg純化水和250 Kg上述3 疊氮基_3 脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷混合，水浴加熱，升溫至70-75°C，保溫?cái)嚢鐸小時(shí)，用循環(huán)水降溫至58-60°C后，再用冰鹽水降至內(nèi)溫0-5°C，保溫?cái)嚢?I小時(shí)，離心甩濾，濾餅烘干，得齊多夫定。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK103864870SQ201310627117
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】李天賦 申請(qǐng)人:安徽一帆香料有限公司