一種拉米夫定中間體hdms的合成制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種拉米夫定中間體HDMS的合成制備方法，通過(guò)發(fā)明一套乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工藝，使得該步合成收率大為提高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，從而是拉米夫定中間體HMDS成本大大降低。乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成過(guò)程中，通過(guò)亞硫酸氫鈉和甲醛的加成反應(yīng)，使得在反應(yīng)的過(guò)程中，反應(yīng)條件溫和，除了回流進(jìn)行酯化后，操作基本上處于常溫條件。乙醛酸薄荷醇酯CME-I合成過(guò)程中，僅酯化和萃取時(shí)使用到環(huán)己烷作為溶劑，其余均為水相中反應(yīng)，大大降低操作的危險(xiǎn)性，增加安全可靠性，且單一溶劑便于回收，進(jìn)一步降低產(chǎn)品成本。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種拉米夫定中間體HDMS的合成制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成藥物領(lǐng)域，特別涉及一種拉米夫定中間體HDMS的合成制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]拉米夫定是一種具有良好抗病毒活性的藥物原料，主要用于抗乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治療乙肝及艾滋病雞尾酒療法中的主要活性成分，其合成均需通過(guò)中間體的合成過(guò)度。
[0003]拉米夫定中間體HDMS的分子式=C15H17O6N3S.H2O,其化學(xué)名稱(chēng):(2R-順式)_4_氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水楊酸鹽。
[0004]英文名稱(chēng):2(R)-(HYDROXY METHYL)-5 (S) CYTOSIN-1‘-YL-1, 3-0XATH10LANESALICYLIC ACID SALT。
[0005]結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種拉米夫定中間體HDMS的合成制備方法，其特征在于包括以下步驟: Cl)乙醛酸薄荷醇酯CME-1的制備:
于500ml四口瓶中加入環(huán)己烷250ml，L-薄荷260g (1.6667mol )，乙醛酸42g(0.5676mol)，濃硫酸1.5g，升溫回流，回流反應(yīng)5.5-7小時(shí)，反應(yīng)液使用氣相色譜法分析反應(yīng)終點(diǎn)，CME-1:薄荷醇約為50:50，回流時(shí)將反應(yīng)中的水分出；反應(yīng)結(jié)束后，降溫至32-35°C，用純化水2 X 100 m l，2-3次洗滌有機(jī)層，有機(jī)層備用； 于另一 2000ml四口瓶中加入純化水1000ml，亞硫酸 氫鈉50g (0.4807mol)，攪拌至澄清； 將上述有機(jī)層加入該亞硫酸氫鈉溶液中，20-30°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)液使用氣相色譜法分析反應(yīng)終點(diǎn)，CM1-1含量10% ;反應(yīng)結(jié)束后，靜置分層，水層再使用2 X 150ml環(huán)己烷洗滌2次，水洗結(jié)束后，在30-35分鐘內(nèi)滴加45ml 30%甲醛水溶液(0.4501mol)，20_30°C下攪拌4-4.2小時(shí)，抽濾，抽濾時(shí)使用200ml純化水洗滌濾餅，抽濾結(jié)束后48_55°C下烘干12小時(shí)，得白色粉末狀固體CME-1 ； (2)薄荷醇基-5-羥基-1，3-噻唑-2-羧酸酯CME-1I的制備: 于1000ml四口瓶中加入甲苯400ml，上述CME-1 75g (0.3538mol )，冰醋酸6g，升溫回流，回流反應(yīng)3-3.2小時(shí)，回流時(shí)將反應(yīng)中的水分出，
降溫至49-50°C，加入2，5-二羥基-1，4 二噻烷25g (0.1645mol)，升溫回流3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50°C，抽濾，濾液減壓蒸干甲苯，加入200ml正己烷，降溫至30°C，加入3ml三乙胺，然后降溫至0_5 V，保溫一小時(shí)，抽濾，濾餅于50°C下干燥，得白色或淡黃色粉末狀固體CME1I ； (3)(2R,5幻-5-(4-氨基-2-氧-2!1-嘧啶-1-基)-[1，3]-噁噻烷-2-羧酸-2S-異丙基)-5R-甲基-1R-環(huán)己酯CME-1II的制備: 于 500ml 四口瓶中加入二氯甲烷 250ml，上述 CME1I56g (0.1644mol), DMF50ml，甲磺酸0.175g，降溫至0-5°C，滴加二氯亞砜25g(0.2101mol )，保溫2.8-3小時(shí)，常壓蒸餾200ml二氯甲烷，降溫至常溫，瓶中氯化液備用； 另于500ml四口瓶中加入甲苯100ml，六甲基二硅氮烷35g (0.2174mol)，胞嘧啶20g(0.1802mol),回流至澄清，降溫至55°C，加入三乙20ml，將氯化液在60分鐘內(nèi)滴入，保溫5-5.3小時(shí)，瓶中縮合液備用； 另于1000ml四口瓶中加入水300ml，三乙胺20ml，將縮合液加入，保溫?cái)嚢?0小時(shí)，抽濾，濾餅使用100ml乙酸乙酯打漿洗滌，抽濾，濾餅于50°C下干燥，得白色粉末狀固體CME-1II ； (4)HDMS的制備 于1000ml四口瓶中加入純化水120ml，磷酸氫二鉀45g，無(wú)水乙醇250ml，上述CME-1II35g (0.0919mol)，常溫下滴入硼氫化鈉溶液(IOg硼氫化鈉(0.2632mol)溶于30ml 0.5%氫氧化鈉溶液中)，20-30°C保溫8小時(shí)，靜置分層；然后將有機(jī)層減壓蒸干，蒸干后加入純化水100ml，甲苯30ml，攪拌30分鐘，靜置，分去甲苯層，水層中加入水楊酸15g(0.1087mol),20-30°C保溫2小時(shí)，抽濾，濾餅用50ml純化水進(jìn)行洗滌，抽干后，干燥得白色粉末狀固體產(chǎn)品30 g，即拉米夫定中間體HDMS。
【文檔編號(hào)】C07C51/41GK103694231SQ201310627166
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】李天賦 申請(qǐng)人:安徽一帆香料有限公司