2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的一種阿瑞匹坦中間體2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備方法，該方法采用氯乙腈在甲醇/甲醇鈉反應(yīng)液中經(jīng)冰乙酸催化后與肼基甲酸甲酯縮合反應(yīng)，反應(yīng)液采用丙酮進(jìn)行后處理純化，操作簡單，得到的產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上，且收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及止吐藥阿瑞匹坦中間體2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿瑞匹坦(英文名apr印itant)，化學(xué)名為 5_[ [ (2R，3S) _2_[ (IR) _1_[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2- 二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是美國FDA于2003年批準(zhǔn)上市的第一個神經(jīng)激肽I (NK-1)受體阻滯劑，通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用。本品可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-1受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低。同時本品對其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(如多巴胺受體、5HT受體)親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物。其結(jié)構(gòu)式為:
【權(quán)利要求】
1.阿瑞匹坦中間體2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備方法，采用氯乙腈在甲醇/甲醇鈉反應(yīng)液中經(jīng)冰乙酸催化后與肼基甲酸甲酯縮合反應(yīng)，其特征在于，采用丙酮對反應(yīng)液進(jìn)行后處理純化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述后處理純化的方法可以為將反應(yīng)液濃縮后，加丙酮打漿過濾，或向反應(yīng)液中加入丙酮析晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述后處理純化的方法為向反應(yīng)液中加入丙酮析晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，采用丙酮后處理時的溫度為-1(T30°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，采用丙酮后處理時的溫度為2(T30°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮與氯乙腈的體積質(zhì)量比為10-50:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，丙酮與氯乙腈的體積質(zhì)量比為20-30:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，丙酮與甲醇的體積比為廣3:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述后處理純化方法為反應(yīng)液濃縮后加丙酮打漿的方法時，打漿時間為0.5^4小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述后處理純化方法為向反應(yīng)液中加丙酮析晶的方法時，析晶方式為 攪拌析晶，攪拌時間為0.5^4小時。
【文檔編號】C07C281/04GK103694146SQ201310638440
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】蔡敏英, 李瑞遠(yuǎn), 黃金林, 李昌希, 井緒文, 袁慶, 張廣明 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司