一種腺嘌呤的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種腺嘌呤的合成方法。本發(fā)明采用丙二腈和硫脲為原料，在醇鈉的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得4,6-二氨基-2-巰基嘧啶，然后經(jīng)過(guò)三條反應(yīng)路線，合成得到腺嘌呤。本發(fā)明方法雖然反應(yīng)步驟較多，但每步反應(yīng)產(chǎn)物無(wú)須精制和烘干，可直接投入下一步反應(yīng)中，操作簡(jiǎn)便。所用原料易得，價(jià)格相對(duì)低廉，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)步驟減少，反應(yīng)時(shí)間較短，總反應(yīng)收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種腺嘌呤的合成方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種腺嘌呤的化學(xué)合成路線。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]腺嘌呤，中文名為6-氨基嘌呤，是一種重要的醫(yī)藥原料及中間體。主要用于生產(chǎn)抗乙肝藥物阿德福韋酯和抗艾滋病藥物泰諾福韋酯、維生素B4、腺苷及植物生長(zhǎng)激素6-芐基腺嘌呤。
[0003]目前腺嘌呤主要有以下幾種方法來(lái)制備:
[0004]1、以次黃嘌呤為原料
[0005]蘇聯(lián)專利USSR 1089093報(bào)道了以次黃嘌呤為原料，經(jīng)氯代、氨化來(lái)制備腺嘌呤的工藝路線。次黃嘌呤是由肌苷裂解而得，肌苷是由生物發(fā)酵制得。該路線受到次黃嘌呤來(lái)源限制和約束。CN 102321086A報(bào)道了以乙酰次黃嘌呤為原料經(jīng)氯代、氨化制得腺嘌呤。同
樣存在次黃嘌呤原料來(lái)源的限制。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種腺嘌呤的合成方法，所述方法包括下列步驟: (1)采用丙二腈和硫脲為原料，在醇鈉的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得4，6-二氨基-2-巰基嘧啶；所述的醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉，溶劑為甲醇或乙醇； (2)4，6-二氨基-2-巰基嘧啶在堿性溶液中，在氧化劑的作用下進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得4，6- 二氨基-2-亞硫酸基嘧啶；所述的堿性溶液為NaOH溶液或KOH溶液，所述氧化劑為H2O2溶液； (3)4，6-二氨基-2-亞硫酸基嘧啶在酸性溶液A中生成4，6- 二氨基嘧啶，得到含有4，6- 二氨基嘧啶的反應(yīng)液；所述的酸性溶液A為鹽酸或硫酸溶液； (4)步驟(3)的反應(yīng)液加水稀釋，加入亞硝酸鈉，4，6-二氨基嘧啶經(jīng)亞硝化反應(yīng)，制得4，6- 二氨基-5-亞硝基嘧啶； (5)4，6- 二氨基-5-亞硝基嘧啶經(jīng)還原劑A或催化加氫，制得4，5，6-三氨基嘧啶；所述的還原劑A為連二亞硫酸鈉或金屬與酸混合體系，所述金屬與酸混合體系是鐵或鋅與酸的混合體系，所述酸是鹽酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或兩者以上的混合酸溶液；所述催化加氫是在鈀碳催化劑或雷尼鎳催化劑的催化作用下通氫氣； (6)4，5,6-三氨基嘧啶在酸性條件下在環(huán)合劑作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，制得腺嘌呤，所用的酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸；所述環(huán)合劑為甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一種或兩種以上的組合。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中，丙二腈與乙醇鈉的投料物質(zhì)的量之比為1: 1.0~1.2 ;丙二腈與硫脲的投料物質(zhì)的量之比為1: 1.0~1.2 ;反應(yīng)溫度為反應(yīng)液的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1.0~4.0h。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述的堿性溶液為NaOH溶液，4，6- 二氨基-2-巰基嘧啶與NaOH的投料物質(zhì)的量之比為1: 1.0~2.0 ;所用的氧化劑為H2O2溶液，質(zhì)量百分濃度為30% ;4，6- 二氨基-2-巰基嘧啶與H2O2的投料物質(zhì)的量之比為1:1.5~3.5 ;反應(yīng)溫度為-10~25°C，反應(yīng)時(shí)間為0.3~2.0h。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，酸性溶液A為鹽酸溶液；鹽酸溶液的濃度為8~12mol/L ;4，6- 二氨基-2-亞硫酸基嘧啶與HCl的投料物質(zhì)的量之比為1:3.0~6.0;反應(yīng)溫度為-5~40°C ;反應(yīng)時(shí)間為0.3~1.5h。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(5)中，還原劑A為連二亞硫酸鈉，以步驟(6)中的環(huán)合劑為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾得到含有產(chǎn)物4，5，6-三氨基嘧啶的溶液，直接進(jìn)行下步步驟(6);4，6- 二氨基-5-亞硝基嘧啶與保險(xiǎn)粉的投料物質(zhì)的量之比為1:2.5~6.5 ;反應(yīng)溫度為-5~40°C ;反應(yīng)時(shí)間為1.0~3.0h。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(5)中，4，6-二氨基-5-亞硝基嘧啶進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，在鈀碳催化劑或雷尼鎳催化劑的作用下通氫氣，制得4，5，6-三氨基嘧啶；所述鈀碳催化劑是以活性炭為載體，負(fù)載有金屬鈀的催化劑，負(fù)載量為5%~10% ;所述催化加氫在室溫下進(jìn)行，溶劑為甲醇或乙醇，通入氫氣，反應(yīng)8.0~12.0h。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(5)中，還原劑A為金屬與酸混合體系，所述金屬與酸混合體系是鐵或鋅與酸的混合體系，所述酸是鹽酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液之一或兩者以上的混合酸溶液；4，6- 二氨基-5-亞硝基嘧啶與鐵或鋅的物質(zhì)的量之比為1:0.7~1.5 ;4，6-二氨基-5-亞硝基嘧啶與酸的物質(zhì)的量之比為1:1.5~3.0 ;反應(yīng)溫度60~80°C，反應(yīng)時(shí)間3.0~5.0h。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(6)中，所用的酸為濃硫酸，質(zhì)量濃度為90~98% ;4，5，6-三氨基嘧啶與H2SO4的投料物質(zhì)的量之比為1:2.0~6.0 ;4，5，6-三氨基嘧啶與環(huán)合劑的投料質(zhì)量比為1:8.0~30.0 ;反應(yīng)溫度為120~210°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 ~4.0h0
9.一種腺嘌呤的合成方法，所述方法包括下列步驟: (1)采用丙二腈和硫脲為原料，在醇鈉的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得4，6-二氨基-2-巰基嘧啶；所述的醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉，溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇； (2)4，6- 二氨基-2-巰基嘧啶在酸性溶液B中經(jīng)亞硝酸鈉亞硝化反應(yīng)，制得4，6- 二氨基-2-巰基-5-亞硝基嘧啶；所述的酸性溶液B為鹽酸溶液或醋酸溶液，優(yōu)選鹽酸溶液； (3)4, 6- 二氨基-2-疏基-5-亞硝基喃唳經(jīng)還原劑B還原,制得2-疏基-4，5, 6- 二氨基嘧啶；所述的還原劑B為連二亞硫酸鈉； (4)2-巰基-4，5，6-三氨基嘧啶在酸性條件下在環(huán)合劑作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，制得2-巰基-腺嘌呤，所用的酸為濃硫酸；所述環(huán)合劑為甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一種或兩種以上的組合； (5)2-巰基-腺嘌呤在鈀碳催化劑或雷尼鎳催化劑的催化作用下通氫氣，氫化脫巰基制得腺嘌呤。
10.一種腺嘌呤的合成方法，所述方法包括下列步驟: (1)采用丙二腈和硫脲為原料，在醇鈉的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得4，6-二氨基-2-巰基嘧啶；所述的醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉，溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選乙醇； (2)4，6-二氨基-2-巰基嘧啶在酸性溶液C中經(jīng)亞硝酸鈉亞硝化，制得4，6- 二氨基-2-巰基-5-亞硝基嘧啶；所述的酸性溶液C為鹽酸溶液或醋酸溶液，優(yōu)選鹽酸溶液； (3)4，6- 二氨基-2-巰基-5-亞硝基嘧啶經(jīng)催化加氫，制得4，5，6-三氨基嘧啶；所述的催化加氫是在鈀碳催化劑或雷尼鎳催化劑的催化作用下通氫氣； (4)4，5,6-三氨基嘧啶在酸性條件下在環(huán)合劑的作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，制得腺嘌呤，所用的酸為濃硫酸，所述環(huán)合劑為甲酰胺、甲酸、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的一種或兩種以上的組合。
【文檔編號(hào)】C07D473/34GK103709164SQ201310648556
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】李永曙, 王云龍 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)