一種泰比培南酯聚合物雜質(zhì)的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種泰比培南酯聚合物雜質(zhì)P8的合成方法，該方法以泰比培南以及泰比培南酯的開環(huán)雜質(zhì)P9為起始原料，分別經(jīng)成醚和成酯反應(yīng)得到的產(chǎn)物進(jìn)行縮合反應(yīng)成酯，再脫去叔丁基二甲基硅基保護(hù)基，經(jīng)重結(jié)晶純化后得到純度90%以上目標(biāo)化合物，可作為對(duì)照品供泰比培南酯質(zhì)量研究中聚合物雜質(zhì)的定性定量研究使用，以控制原料藥泰比培南酯有關(guān)物質(zhì)的含量，保證泰比培南酯原料藥的質(zhì)量。
【專利說明】一種泰比培南酯聚合物雜質(zhì)的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及一種碳青霉烯類抗生素泰比培南酯的聚合物雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泰比培南匹伏酯(I )是由惠氏制藥公司研究開發(fā)的一種新型的口服碳青霉烯類藥物。該化合物是活性母體泰比培南C2位羧酸酯化形成的前藥。泰比培南抗菌譜廣，對(duì)大多數(shù)臨床分離的菌株，泰比培南均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強(qiáng)的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，泰比培南也表現(xiàn)出同程度或更強(qiáng)的抗菌效果。特別是針對(duì)近幾年引起兒童感染主要原因的PRSP (耐青霉素肺炎鏈球菌)、MRSP (耐紅霉素肺炎鏈球菌)及Haemophilus influenzae (流感嗜血桿菌)表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗菌效果。作為泰比培南的前藥，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收動(dòng)力學(xué)，并且具有良好的穩(wěn)定性。其結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種泰比培南酯聚合物雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)泰比培南與叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行成醚反應(yīng)制備T24化合物； 2)P9化合物與特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯進(jìn)行酯化反應(yīng)制備PlO化合物； 3)T24化合物與PlO化合物進(jìn)行酯化縮合制備Τ26化合物，采用DCC、DIC、PyBOP、TBTU、HATU中的任意一種與HOBt的組合作為縮合劑，反應(yīng)溶劑可選自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈中的任意一種； 4)T26化合物在四烷基氟化銨存在下脫保護(hù)基制備Ρ8化合物，所述四烷基氟化銨為四甲基氟化銨、四乙基氟化銨、四丙基氟化銨、四丁基氟化銨中的任意一種； 合成路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)采用二甲基甲酰胺為溶劑，選用三乙胺和DMAP混合堿催化，(TC反應(yīng)至完全。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)以二甲基甲酰胺為溶劑，在三乙胺和三乙基芐基氯化胺存在下40~50°C反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3)反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3)采用DCC與HOBt的組合作為縮合劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3)反應(yīng)溫度為-15~15°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟3)反應(yīng)液經(jīng)萃取后濃縮，才用硅膠色譜柱純化，采用洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，所述洗脫液為體積比范圍為1/20~1/1的乙酸乙酯/石油醚洗脫系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)所述四烷基氟化銨為四丁基氟化銨。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4)反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
10.根據(jù)權(quán)利 要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4)反應(yīng)溫度為30~50°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4)反應(yīng)液濃縮后采用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶純化。
【文檔編號(hào)】C07D477/20GK103709166SQ201310648748
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月4日
【發(fā)明者】李瑞遠(yuǎn), 劉立力, 張廣明, 尹志媛, 柏江濤, 呂博雅, 袁慶 申請(qǐng)人:深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司