一種頭孢妥侖匹酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢菌素的制備方法，特別涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，以7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯為起始原料，經(jīng)過縮合、酯化反應得到頭孢妥侖匹酯。本發(fā)明方法工藝簡單、收率高，無強腐蝕溶劑使用，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種頭孢妥侖匹酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢菌素的制備方法，特別涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。【背景技術】
[0002]頭孢妥侖匹酯為第三代口服頭孢菌素，由日本明治制果株式會社首創(chuàng)。1994年4月在日本上市，2001年4月在中國上市，商品名為美愛克。目前在國內(nèi)上市銷售的劑型為薄膜衣片。適應癥為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、消化鏈球菌屬、卡他布蘭漢球菌、痤瘡丙酸桿菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬、克雷白桿菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、普通變形桿菌)、摩根桿菌屬、普羅威登斯菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬中對頭孢妥侖匹脂敏感菌引起的下述感染癥:①毛囊炎、癤、癤腫癥、癰、傳染性膿皰瘡、丹毒、蜂窩織炎、淋巴管(結)炎、化膿性甲溝炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性膿皮病；②乳腺炎、肛門周圍膿腫、外傷及手術創(chuàng)面等淺在性繼發(fā)性感染咽喉炎(咽喉膿腫)、急性支氣管炎、扁桃體炎(扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫)、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥(感染時)、慢性呼吸道疾患繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿癥；④腎盂腎炎、膀胱炎膽囊炎、膽管炎；⑥子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎中耳炎、副鼻竇炎眼瞼炎、麥粒腫、眼瞼膿腫、淚囊炎、險板腺炎牙周炎、牙誕周炎、頌炎。
[0003]目前頭孢妥侖匹酯的合成方法主要有以下兩種: [0004]方法一:EP0175610是以7_苯乙酰胺基_3_氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)為起始原料，經(jīng)過5步反應得到頭孢妥侖匹酯，總摩爾收率21.3%，總重量收率27.1%。，其路
線如下:
[0005]
【權利要求】
1.一種合成頭孢妥侖匹酯的方法，以7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸和2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯為起始原料，經(jīng)過縮合、酯化反應得到頭孢妥侖匹酯。
2.如權利要求1所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，包括以下步驟: (1)式II化合物與式III在堿性條件下縮合，并與叔丁醇鉀成鹽得到，式IV:
3.如權利要求1所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，步驟(1)所述堿性條件是在反應溶液中添加有機堿。
4.如權利要求3所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，所述有機堿為甲胺、乙胺、乙醇胺、三乙胺、正丁胺、叔丁胺中的一種或幾種。
5.如權利要求1所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，步驟(1)中的縮合反應是在極性非質子溶劑中進行的。
6.如權利要求5所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，所述極性非質子溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
7.如權利要求1所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，步驟(1)是將7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3_頭孢烯-4-羧酸和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)_ (Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯溶于有機溶劑，降溫至-10~0°C，加入有機堿反應；加水，分液，收集水層，加入鹽酸調節(jié)pH至2~3，離心至干；濾餅用丙酮溶解，加入叔丁醇鉀反應1-3小時，過濾，干燥濾餅得到化合物式IV。
8.如權利要求1所述合成頭孢妥侖匹酯的方法，其特制在于，步驟(2)中將式IV化合物和2，2-二甲基丙酸碘代甲酯溶于DMSO，在-20~-10°C下保溫反應3-6小時，加入乙酸乙酯及2%硫代硫酸鈉水溶液，分液，收集乙酸乙酯層真空濃縮至干，加入低分子醇分散固體物，離心收集固相物即式I化 合物。
【文檔編號】C07D501/04GK103665002SQ201310700276
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權日:2013年12月18日
【發(fā)明者】駱均勇, 彭超 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學技術服務有限公司