一種利奈唑胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利奈唑胺的制備方法，該方法以3-氟-4-嗎啉基苯胺（1）為起始原料，在催化劑的作用下，與手性的環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺（II）反應(yīng)制得一加合物（III），之后經(jīng)過羰基化試劑環(huán)合得到化合物（IV），胺解并乙?；频美芜虬罚╒I），本方法與其他現(xiàn)有方法相比具有路線簡單，避免了使用一些危險試劑，操作方便，反應(yīng)時間短，所用溶劑廉價易回收，反應(yīng)收率較高的特點，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利奈唑胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥原料藥利奈唑胺的制備方法【背景技術(shù)】:
[0002]利奈唑胺(linezolid)dehuaxue mingchen we1: (S)-N-((3_ (3_ 氟 _4_ (嗎啉基)
苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備利奈唑胺(VI)的方法，其特征在于，步驟如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體(II)所用的溶劑選自DMF，THF，甲醇，叔丁醇，異丙醇，相轉(zhuǎn)移催化劑選自=TMBAC (芐基三甲基氯化銨)，Bu4NBr (四正丁基溴化銨)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體(III)所用的溶劑選自:乙醇與水的混合溶劑，甲醇與水的混合溶劑，異丙醇與水的混合溶劑，所用的相轉(zhuǎn)移催化劑選自:碘化亞銅，碳酸鉀，高氯酸鎂，反應(yīng)溫度為65°C -100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體(IV);所用有機堿選自:三乙胺，吡唆，DMAP (4-二甲氨基吡啶)，所用羰基化試劑選自:羰基二咪唑，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，制備中間體(V)所用胺解試劑選自:水合肼，胺解所需溫度為25°C _100°C，反應(yīng)時間為2-5h，反應(yīng)摩爾比為1:3-8。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，制備目標產(chǎn)物(VI)所用堿選自:三乙胺，DIPEA (N，N-二異丙基乙胺)，氫氧化鈉，碳酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所用溶劑為THF，相轉(zhuǎn)移催化劑為TMBAC。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，制備中間體(III)所用的溶劑為乙醇與水的混合溶劑，比例為1:9.所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為高氯酸鎂，反應(yīng)溫度為90°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，其中羰基化試劑為碳酸二甲酯。有機堿為DMAP0
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，中間體(V)的制備，溫度為40°C，反應(yīng)時間為3 h，中間體(4)和水合肼的摩爾比為1:6。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，制備的化合物(VI)所用堿為三乙胺，所制備的化合物(VI)經(jīng)由重結(jié)晶可以制備高純度的利奈唑胺，其中重結(jié)晶溶劑為丙酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟如下: 在250ml茄形瓶中加入150mlTHF，稱取鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽15g (81.09mmol),環(huán)氧氯丙烷22.38g(243.26mmol)于茄形瓶中，加入TMBAC0.37g (1.62mmol)，升溫至30°C，反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，先蒸除反應(yīng)溶劑，再減壓蒸除環(huán)氧氯丙烷，得到無色透明油狀物，-10°C下，加入120ml正己烷，攪拌下析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷淋洗，得到中間體(II)。 稱取3-氟-4-嗎啉基苯胺IOg (50.99mmol)，中間體(11)10.35g(50.99mmol)高氯酸鎂.0.23g(l.02mmol)于250ml的茄形瓶中，加入155.25ml的乙醇水溶液(乙醇:水=9:1)溶解，升溫至90°C回流反應(yīng)20h。蒸除乙醇，得到油狀物，用DCM萃取(3X 100ml)，合并有機相，有機相水洗(2X200ml)，有機相用飽和食鹽水洗(2X200ml)，收集有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，蒸除濾液，得到中間體(III)； 于250ml的三頸瓶中加入120ml的THF，加入中間體(III)8g(20.04mmol)，DMAP0.05g(4.0lmmol),室溫下緩慢滴加碳酸二甲酯3.61g(40.08mmol),滴畢升溫至回流反應(yīng)5h。減壓蒸除THF，得到油狀物，攪拌下加入大量的水，析出固體，抽濾，得到中間體(IV)；于100ml茄形瓶中加入75ml甲醇，加入中間體(IV)5g(ll.76mmol)，室溫下緩慢滴加水合肼.3.53g (70.56mmol)，滴畢，升至40°C，反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢蒸除溶劑，析出白色固體，加水，白色固體溶解，用二氯甲烷萃取(3 X 50ml),合并有機相，飽和食鹽水洗(2 X 50ml),無水硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干溶劑得中間體(V); 于100ml的三頸瓶中加入48ml的干燥的DMF，加入中間體(V) 3g(10.16mmol)，加入三乙胺4.25ml (30.50mmol)，室溫下緩慢滴加乙酸酐1.44ml (15.25mmol)，滴畢繼續(xù)室溫反應(yīng).1h.反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中緩慢加入30ml的冰水混合物，攪拌有固體析出，抽濾，濾餅干燥，得化合物(VI)粗品，取化合物(VI)粗品10g，溶于80ml的丙酮中，加熱回流至全部溶解，緩慢降至，加入3%的活性炭， 進行脫色，回流2h，趁熱進行抽濾，濾液緩慢冷卻析晶，抽濾，干燥，得到利奈唑胺。
【文檔編號】C07D263/20GK103664813SQ201310700336
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】郭飛, 袁野, 徐 明 申請人:沈陽中海藥業(yè)有限公司