一種n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體涉及一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法。本發(fā)明的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，包括如下步驟：（1）L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯的制備；（2）鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸的制備；（3）鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的制備；（4）鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備；（5）N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制備；（6）N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的精制品的制備。該制備方法作為中試或者生產(chǎn)規(guī)模工藝路線，最后脫保護工藝所得產(chǎn)品純度較高，經(jīng)過一次提純產(chǎn)品液相純度大于99.9%，雜質(zhì)含量低。
【專利說明】一種N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體涉及一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分子式為C8H15N3O4,分子量為217.22,結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，包括如下步驟: (1)L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯的制備 L-鄰苯二甲酰-丙氨酸用苯或者甲苯作為溶劑溶解，加入氯化亞砜或固體光氣或五氯化磷或三氯化磷或三氯氧磷，于50-60°C反應3小時，得到L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯苯或甲苯溶液備用； (2)鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸的制備 將氫氧化鈉溶解在水中，氫氧化鈉與水的重量比為1: 10，降溫至5°C，加入L-谷氨酸，雙滴加L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯苯或甲苯溶液和堿溶液，控制反應溫度5~10°C，維持反應液pH值9.5~10.5，滴加完畢后保溫反應2小時，反應完畢，溶液靜置分層，下層水層用鹽酸或醋酸調(diào)酸至PH值2~3析出鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸沉淀，過濾得到濕品于55~60°C減壓干燥至恒重，即得鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸干品； (3)鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的制備: 鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸加入甲苯，打入醋酸酐或者丙酸酐，80°C保溫反應2小時，降溫至20°C離心，烘干得到鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐； (4)鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備: 去離子水中加入鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐攪拌均勻，溶液降溫至10°C以下；控制溫度10~15°C通入液氨或滴加25%氨水，于10~15°C保溫反應2小時，真空抽走過量氨，控制溫度10~15°C用鹽酸或者醋酸調(diào)酸至溶液pH至2~3 ;攪拌I小時離心，得到的濕品于80~90°C烘干，得到鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；` (5)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制備: 水或醇中加入鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺攪拌均勻，然后加入80%水合肼，升溫至40-60°C反應0.5-2小時脫保護基，反應完畢用鹽酸調(diào)酸至pH值6.5~7后離心，收集固體烘干后用去離子水溶解，離心，水溶液用的767活性炭脫色，用95%乙醇25°C析晶，離心得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品，烘干即可； (6)N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的精制品的制備: 向I噸反應釜中打入純化水，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品，攪拌全部溶解后，加入767活性炭，在50~55°C攪拌脫色30分鐘，過濾至析晶釜，攪拌下加入無水乙醇析晶，析晶完畢降溫至20~25°C攪拌3小時離心，收集產(chǎn)品濕品后于60~70°C真空烘至恒重，即得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的精制品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中L-鄰苯二甲酰-丙氨酸與溶劑的質(zhì)量比為230:600-700。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中L-鄰苯二甲酰-丙氨酸的與化亞砜的摩爾比為1: 1.05~1.2，所述步驟(1)中L-鄰苯二甲酰-丙氨酸的與氯化亞砜的摩爾比為1: 1.05~1.2 ；L-鄰苯二甲酰-丙氨酸的與固體光氣的摩爾比為1:0.35~0.4 ;L-鄰苯二甲酰-丙氨酸的與五氯化磷的摩爾比為1:1.1 ;L-鄰苯二甲酰-丙氨酸的與三氯化磷的摩爾比為1:1.1 ;L-鄰苯二甲酰-丙氨酸的與三氯化磷的摩爾比為1:1.1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中9%氫氧化鈉溶液與L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯苯或甲苯的用量比440:900。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中堿溶液為40%碳酸鉀溶液或50%氫氧化鈉溶液或25%碳酸鈉溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸、甲苯、丙酸酐的重量比為348:900:143。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中去離子水與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的重量比為600:330，所用液氨與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的重量比為85:330，所用25%氨水與鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的重量比為340~500:330。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中所用甲醇、鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、水合肼、去離子水、活性炭、95%乙醇的重量比為 500:347:76.3:400:1.5-4:1350。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟(6)中純化水、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品、活性炭:無水乙醇的用量比為400:200:1:1000-1200。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，詳細步驟為: (1)L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯甲苯溶液的制備: 2噸反應釜中，L-鄰苯二甲酰-丙氨酸230kg用700kg甲苯溶解，加入氯化亞砜130kg，一小時內(nèi)升溫至50°C反應3小時，反應完畢蒸除過量的?；噭?，得到900kgL-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯甲苯溶液備用； (2)鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸的制備: 2噸反應爸,400kg水中加入氫氧化鈉40kg攪拌溶解,溶解后降溫至5°C,加入L-谷氨酸147kg，控制反應液溫度5~10°C，同時滴加L-鄰苯二甲酰-丙氨酰氯甲苯溶液900kg和25%碳酸鈉溶液760kg，維持反應液pH值9.5~10.5 ;約半小時滴加完畢，然后保溫反應2小時。反應完畢，溶液靜置分層，下層水層用300kg質(zhì)量分數(shù)30%鹽酸調(diào)酸至pH值2~3析出鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸，過濾得到濕品于55~60°C減壓干燥至恒重299kg ； (3)鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的制備: 2噸反應釜，鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸348kg加入900kg甲苯中，打入IlOkg醋酸酐，80°C保溫反應2小時，降溫至20°C離心，烘干得到313kg鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐，； (4)鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備: 2噸反應釜，加入600kg去離子水，加入330kg鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐攪拌均勻，溶液用冰鹽水降溫至10°C ;控制反應液10~15°C通入85kg液氨，約30分鐘通完；然后于15°C保溫反應2小時，真空抽走過量氨，控制溫度10~15°C用鹽酸或者醋酸調(diào)酸至溶液PH至2 ;攪拌I小時離心，得到的濕品于80~90°C烘干，得到312kg鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺； (5)N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制備: 向2噸反應釜中加入500kg甲醇，加入鄰苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺347kg攪拌均勻，然后加入80%水合肼76.3kg。升溫至60°C反應2小時脫保護基，反應完畢用鹽酸調(diào)酸至pH值6.5~7后離心。收集固體用400kg去離子水溶解，離心，水溶液用767活性炭脫色，用1200kg甲醇25°C析晶，離心得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品。烘干后重量 180kg ； (6)N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的精制品的制備: 向I噸反應釜中打入純化水400kg，加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品200kg，攪拌全部溶解后，加入767活性炭1kg，在50~55°C攪拌脫色30分鐘，過濾至析晶釜。攪拌下加入1000kg無水乙醇析晶，析晶完畢降溫至20~25°C攪拌3小時離心，收集產(chǎn)品濕品后于60~70°C真空烘至恒重 ，即得N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的精制品191kg。
【文檔編號】C07K1/06GK103626839SQ201310700449
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月19日
【發(fā)明者】王庭見, 李躍東, 楊彥軍, 劉速凌, 王倩 申請人:濟南誠匯雙達化工有限公司