一種(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法
【專利摘要】（S）-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，甘氨酸乙酯鹽酸鹽與（S）-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，過(guò)濾、洗滌、濃縮再經(jīng)萃取、分離通入氨水制得粗品和粗品純化處理；其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽先采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯，醇溶劑為無(wú)水甲醇或無(wú)水乙醇，堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉。本發(fā)明主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，原料價(jià)廉易得且環(huán)保、無(wú)污染；本發(fā)明首先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行所述的游離處理，有效減少了反應(yīng)中物料的用量、降低了成本，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的收率也起到積極的作用。本發(fā)明制備成本低、收率可高達(dá)36%，反應(yīng)條件溫和利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品HPLC純度達(dá)98.5%以上。
【專利說(shuō)明】—種(S) -4-羥基-2-氧代-1 -吡咯烷乙酰胺的制備方法
[0001]本發(fā)明申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?01110024500.5、申請(qǐng)日2011年01月21日，發(fā)明名稱“ (S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法”的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及(S)-4_羥基-2-氧代吡咯烷衍生物的制備，具體涉及(S)-4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
[0003]【背景技術(shù)】
奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥,該藥于1987年在意大利上市,奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-Oxiracetam)組成的消旋體。關(guān)于奧拉西坦的報(bào)道，公開其是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。
[0004]關(guān)于合成(S)-奧拉西坦的報(bào)道，美國(guó)專利4，797，496和W093 / 06826公開了制備(S)-Oxiracetam的方法，該文獻(xiàn)中公開的方法包括從手性P _羥基丁內(nèi)酯獲得手性3，4-環(huán)氧丁酸酯，使所得產(chǎn)物與N保護(hù)的甘氨酰胺反應(yīng)，并使所得產(chǎn)物進(jìn)行N脫保護(hù)，然后經(jīng)環(huán)化得到旋光純oxiracetam,該方法的步驟相對(duì)較少,但是由于手性3,4-環(huán)氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成 本高。美國(guó)專利US4173569述及了另一種(s)_奧拉西坦的合成方法:以(s)-Y-氨基-(6-羥基丁酸為起始原料，經(jīng)硅烷化試劑保護(hù)羥基，環(huán)合后的產(chǎn)物與鹵代乙酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)脫保護(hù)基，氨解，最后得到目標(biāo)化合物；此種制備方法不適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，使用保護(hù)基對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)會(huì)增加反應(yīng)步驟，浪費(fèi)原料，耗時(shí)較長(zhǎng)，增加成本，使總收率降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種成本低、收率高的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。
[0006]本發(fā)明目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于:采用甘氨酸乙酯鹽酸鹽與(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯為原料在醇溶劑和堿性條件下反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾，用無(wú)機(jī)醇洗滌、濃縮，再經(jīng)萃取、分離，通入氨水制得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的純化處理；所述甘氨酸乙酯鹽酸鹽先要采用乙醚和氨氣游離成甘氨酸乙酯；所述醇溶劑為無(wú)水甲醇或無(wú)水乙醇，所述堿為碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0007]為了減少本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)原料的用量、降低成本，同時(shí)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽更充分地游離以提高收率以及利于純化處理，本發(fā)明對(duì)甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離優(yōu)選將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入乙醚中，再在低溫下通入氨氣。
[0008]本發(fā)明對(duì)甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理過(guò)程中，為了更進(jìn)一步充分地游離得到甘氨酸乙酯，其通入氨氣的溫度為O~-10°c，進(jìn)一步優(yōu)選為O~-5°C，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為Imol:1000~1500ml:1~1.5mol。
[0009]具體地說(shuō)，本發(fā)明對(duì)甘氨酸乙酯鹽酸鹽的游離處理是將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無(wú)水乙醚中，冰冷至-2 °C~-3 °C，通入氨氣，過(guò)濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為lmol:1395ml:1.3mol。
[0010]本發(fā)明(S)-4-鹵-3-羥基-丁酸乙酯優(yōu)選采用(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯。
[0011]為了進(jìn)一步提高收率以及更利于純化處理，本發(fā)明各物料的用量比例以摩爾比計(jì)優(yōu)選為甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.8~1.3:1~1.5，所述無(wú)水乙醇的用量為碳酸氫鈉的5~10倍，以重量份計(jì)；進(jìn)一步優(yōu)選為，甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1:1.2，無(wú)水乙醇的用量為碳酸氫鈉的5.3倍。
[0012]更具體地說(shuō)，本發(fā)明⑶-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無(wú)水乙醚中，冰冷至-2°C~-3°C，通入氨氣，過(guò)濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯；然后加入無(wú)水乙醇，碳酸氫鈉和滴加入(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，所述滴加(S) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的時(shí)間為2~2.5小時(shí)，控制pH為8~9，反應(yīng)溫度為65~70°C，反應(yīng)15~30小時(shí)；過(guò)濾、將濾液用甲醇或乙醇充分洗滌、濃縮，濃縮物溶于水中，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取，水相濃縮后柱層析分離得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入濃氨水，在20~30°C下反應(yīng)5~8小時(shí)；所述甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.8~1.3:1~1.5，所述無(wú)水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5~10倍。
[0013]為了更進(jìn)一步提高本發(fā)明制備(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的收率，本發(fā)明(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制備是先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入無(wú)水乙醚中，冰冷至-2 °C~-3 °C，通入氨氣，過(guò)濾、將濾液濃縮得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽、乙醚與氨氣的用量比例關(guān)系為lmol:1395ml:1.3mol ;然后加入無(wú)水乙醇，碳酸氫鈉和滴加所述的⑶-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯，滴加2小時(shí)，控制pH為8.2，反應(yīng)溫度為650C，反應(yīng)26小時(shí)；過(guò)濾、用乙醇充`分洗滌濾液、濃縮，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、濃縮，柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為25%的濃氨水，在25°C下反應(yīng)6小時(shí)；所述甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1:1.2，以摩爾比計(jì)，無(wú)水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5.3倍；所述25%濃氨水的加入量為上述柱分離產(chǎn)物重量的4-15倍。
[0014]本發(fā)明粗產(chǎn)品的純化處理是將粗產(chǎn)品用水溶解后通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂并收集，再通過(guò)強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值為中性時(shí)完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶處理。
[0015]為了提高交換容量、交換速度，本發(fā)明強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂優(yōu)選為732#強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂；本發(fā)明強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選為711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。
[0016]本發(fā)明重結(jié)晶處理是采用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理，采用甲醇/丙酮的混合溶劑進(jìn)行第二次重結(jié)晶處理。
[0017]為了進(jìn)一步提高本發(fā)明(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品的純度，本發(fā)明純化處理過(guò)程中，所述粗產(chǎn)品的水溶液按粗產(chǎn)品:水=1克:0.8毫升，所述強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂的用量為:所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂=1克:7毫升；所述用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理的用量為:所述濃縮后的粗產(chǎn)品:乙醇=1克:3.2毫升；所述第二次重結(jié)晶處理中的用量為:第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品:甲醇=1克:3.5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為1:3。
[0018]本發(fā)明有如下的有益效果:
1、本發(fā)明使用的主要原料為(S)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯鹽酸鹽，均為市售商品，原料價(jià)廉易得且環(huán)保、無(wú)污染；同時(shí)，本發(fā)明首先將甘氨酸乙酯鹽酸鹽進(jìn)行所述的游離處理，有效減少了反應(yīng)中物料的用量、降低了成本，同時(shí)對(duì)反應(yīng)的收率也起到了積極的作用。本發(fā)明制備的(S)-奧拉西坦的成本低、收率可高達(dá)36%，反應(yīng)條件溫和、周期短、操作簡(jiǎn)單，利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)制得的(S)-奧拉西坦產(chǎn)品HPLC純度達(dá)98.5%以上。 [0019]2、本發(fā)明在純化最終產(chǎn)品(S)-奧拉西坦中采用了離子交換樹脂處理，與現(xiàn)有技術(shù)中采用硅膠柱層析方法相比，雖然處理效果相當(dāng)，但是，一方面離子交換樹脂可以多次再生重復(fù)使用，降低了成本，另一方面離子交換樹脂是使用純水來(lái)洗脫，避免了使用有機(jī)溶劑，無(wú)污染，同時(shí)更適宜用于規(guī)?；I(yè)大生產(chǎn)。本發(fā)明中使用的大部分有機(jī)溶劑毒性小、污染低，后處理過(guò)程中使用的水更是無(wú)污染無(wú)毒性的，所以本發(fā)明不僅宜于工業(yè)化生產(chǎn)，也符合國(guó)家環(huán)保要求。
【具體實(shí)施方式】
[0020]下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)
本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述本
【發(fā)明內(nèi)容】
對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0021]實(shí)施例1
(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g加入到無(wú)水乙醚1300ml中，冰冷至_2°C通入氨氣
22.1g使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無(wú)水乙醚:氨氣為lmol:1300ml:1.3mol ；
(b)向上述產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇672ml，碳酸氫鈉84.0g、滴加(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯250.0g，所述滴加時(shí)間為2.5小時(shí)，在pH8.2、溫度為66°C下反應(yīng)28小時(shí)；
(c)過(guò)濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入7倍濾液重量的乙酸乙酯進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為26%的氨水，在30°C下反應(yīng)6小時(shí)制得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，其中25%氨水的用量為柱層析分離產(chǎn)物重量的13倍；
其中甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:(S)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:1:1.5，以摩爾比計(jì)，無(wú)水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的8倍；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過(guò)001X7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂，然后通過(guò)201 X 7喊性本乙稀系陰尚子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:1.2暈升，所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂=1克:12毫升；(b)然后將上述通過(guò)離子交換樹脂濃縮后的粗品進(jìn)行重結(jié)晶處理，將粗品溶于水，在-5°C下滴加入丙酮，攪拌5h，得到結(jié)晶產(chǎn)物，所述粗品與水的重量份為1:0.6，水與丙酮的重量份比為1:12。
[0022]最終制得的⑶-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)98.5%，收率高達(dá)36%。
[0023]實(shí)施例2
(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入到無(wú)水乙醚中，冰冷至1°C通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無(wú)水乙醚:氨氣為lmol:1395ml:1.5mol ；
(b)向上述產(chǎn)物中加入無(wú)水甲醇，碳酸鈉、(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯，在pH8、溫度為70°C下反應(yīng)30小時(shí)；
(c)過(guò)濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入6倍濾液重量的二氯甲烷進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為25%的氨水，在20°C下反應(yīng)5小時(shí)制得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，其中25%氨水的用量為柱層析分離產(chǎn)物重量的10倍；其中甘氨酸乙酯:碳酸鈉:⑶-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.5:1，以摩爾比計(jì)，無(wú)水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍；
2、粗品的 純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過(guò)732#強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，然后通過(guò)711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.6毫升，所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽(yáng)尚子交換樹脂=1克:10毫升；
(b)然后將上述通過(guò)離子交換樹脂濃縮后的粗品采用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理，采用甲醇/丙酮的混合溶劑進(jìn)行第二次重結(jié)晶處理制得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品；所述通過(guò)離子交換樹脂后濃縮的粗產(chǎn)品:乙醇=1克:1.5毫升；所述第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品:甲醇=1克:1毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比為1:2。
[0024]最終制得的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99.08%,收率達(dá)30%。
[0025]實(shí)施例3
(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，按如下步驟進(jìn)行:
1、粗品的制備:
(a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽懸浮于化學(xué)純乙醚中，然后通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯；
(b)向上述產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，碳酸氫鈉、滴加(S)-4-溴-3-羥基-丁酸乙酯；
(c)然后過(guò)濾，用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入4倍濾液重量的氯仿進(jìn)行萃取、水相濃縮、分離；最后加入濃氨水，在25°C下反應(yīng)6小時(shí)制得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品；
2、粗品的純化:
(a)用水溶解上述制得的粗品，通過(guò)732#強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，然后通過(guò)711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；
(b)然后將上述通過(guò)離子交換樹脂濃縮后的粗品采用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理，采用甲醇/丙酮的混合溶劑進(jìn)行第二次重結(jié)晶處理制得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品。
[0026]最終制得的⑶-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品的HPLC純度達(dá)99.0%，收率高達(dá)29%。
[0027]實(shí)施例4~8:
一種(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，按以下物料及工藝參數(shù)進(jìn)行，其余同實(shí)施例1。
【權(quán)利要求】
1.一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，其特征在于，按如下步驟進(jìn)行: (1)、粗品的制備: (a)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽加入到無(wú)水乙醚中，冰冷至1°C左右通入氨氣使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無(wú)水乙醚:氨氣為lmol:1395ml:1.5mol ； (b)向上述產(chǎn)物中加入無(wú)水甲醇，碳酸鈉、(S)-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯，在pH8、溫度為70°C下反應(yīng)30小時(shí)； (c)過(guò)濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入6倍濾液重量的二氯甲烷進(jìn)行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入質(zhì)量百分濃度為25%的氨水，在20°C下反應(yīng)5小時(shí)制得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，其中25%氨水的用量為柱層析分離產(chǎn)物重量的10倍；其中甘氨酸乙酯:碳酸鈉:⑶-4-碘-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.5:1，以摩爾比計(jì)，無(wú)水甲醇的用量為碳酸鈉重量的6倍； (2)、粗品的純化: Ca)用水溶解上述制得的粗品，通過(guò)732#強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，然后通過(guò)711#強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.6毫升，所述粗產(chǎn)品:所述強(qiáng)酸性陽(yáng)尚子交換樹脂=1克:10毫升； (b)然后將上述通過(guò) 離子交換樹脂濃縮后的粗品采用乙醇進(jìn)行第一次重結(jié)晶處理，采用甲醇/丙酮的混合溶劑進(jìn)行第二次重結(jié)晶處理制得(S) -4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)品；所述通過(guò)離子交換樹脂后濃縮的粗產(chǎn)品:乙醇=1克:1.5毫升；所述第一次重結(jié)晶后的粗產(chǎn)品:甲醇=1克:1毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶劑中甲醇與丙酮的體積比約為1:2。
【文檔編號(hào)】C07D207/273GK103694159SQ201310718924
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月21日
【發(fā)明者】葉雷 申請(qǐng)人:重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司