作為蛋白酶抑制劑的大環(huán)酰胺的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A，B，D和R1至R6如說明書中和權利要求書中定義。式(I)化合物可以用作藥物。
【專利說明】作為蛋白酶抑制劑的大環(huán)酰胺
[0001]本發(fā)明涉及可用于哺乳動物中治療和/或預防的有機化合物，并且特別涉及為半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶的優(yōu)先抑制劑的化合物，特別是為半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶L的優(yōu)先抑制劑的化合物。
[0002]本發(fā)明特別涉及式⑴化合物
[0003]
【權利要求】
1.式⑴化合物
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中A是-0-，-S-,-CH2-或-NH-。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中B是苯基，取代的苯基，吡咯烷基，取代的吡咯烷基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，1，2，3，4-四氫萘基，二環(huán)[4.2.0]辛-U6)，2，4-三烯基，茚滿基或6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基，其中取代的苯基是被I或2個取代基取代的苯基,所述取代基選自鹵素，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，鹵代烷基，氣雜環(huán)丁烷基，燒硫基和氰?基，其中取代的批略烷基是被I或2個取代基取代的批略烷基，所述取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環(huán)烷基，燒硫基，烷基橫酸基，環(huán)燒硫基和環(huán)烷基橫酸基，其中取代的吡啶基是被鹵素，烷基，環(huán)烷基，烷氧基或鹵代烷氧基取代的批唳基，并且其中取代的喃唳基是被鹵素，烷基，環(huán)烷基，烷氧基或鹵代烷氧基取代的喃唳基。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的化合物，其中B是苯基，鹵代苯基，吡咯烷基，鹵代批略烷基，烷基批略烷基，烷氧基苯基，烷基批淀基，鹵代烷基苯基，四氣奈基，氣雜環(huán)丁烷基苯基，氰基苯基或烷硫基苯基。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的化合物，其中B是苯基，溴苯基，氯苯基，二氟苯基，甲氧基苯基或甲基吡啶基，三氟甲基苯基，氮雜環(huán)丁烷基苯基，氰基苯基或甲硫基苯基。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項的化合物，其中D是-O-。
7.根據(jù)權利要求1至6中任一項的化合物，其中R1和R4之一是氫且另一個是鹵素。
8.根據(jù)權利要求1至7中任一項的化合物，其中R1和R4之一是氫且另一個是溴，氯或碘。
9.根據(jù)權利要求1至8中任一項的化合物，其中R2和R3同時都是氫。
10.根據(jù)權利要求1至9中任一項的化合物，其中R5和R6與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。
11.根據(jù)權利要求1至10中任一項的化合物，其中R5和R6與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。
12.根據(jù)權利要求1至11中任一項的化合物，選自:
(E) - (S) -5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，.6 (11)，7，9，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺； (E)-(S)-5-氧代-11，16-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20)，.6,8,10 (22)，13，17 (21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S) -5-氧代-17-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1(21),6,8,.10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； 出)-(5)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6 (11 ), 7,9,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； 出)-(5)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20), 6,8,10 (22) ,13,17 (21)，18-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (S)-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S) -8，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S)-18-氯-5-氧代-16-氧雜-4，10- 二氮雜-三環(huán)[15.2.2.0*6，10*] 二 —^一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(3S，8S)-18-氯-8-氟-5-氧代-16-氧雜-4，10- 二氮雜-三環(huán)[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(S)-18-氯-8,8- 二氟-5-氧代-16-氧雜-4，10- 二氮雜-三環(huán)[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S)-18-氯-8，8- 二甲基-5-氧代-16-氧雜-4，10- 二氮雜-三環(huán)[15.2.2.0*6，.10*] 二十一碳-1 (20)，13，17 (21)，18-四烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺；(S) -19-氣-8_ 甲氧基 _5_ 氧代 _12，17-一氧雜-4_ 氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺； (E)-(S)-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧雜-12-硫雜-4，10- 二氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺； (E)-⑶-19-氯-5-氧代-9-三氟甲基-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8 ，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺；(E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧雜-4，12- 二氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺； (S)-19-氯-9-甲氧基-5-氧代-17-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2，2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (S) -19-氣-5-氧代 _9- 二氣甲基 _12，17- 一氧雜-4-氣雜 _ 二環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； 出)-(幻-19-碘-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺； (E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺，立體軸R ； (E)-(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺，立體軸S ；(3E，12S) -22-氯-N-(1-氰基環(huán)丙基)-14-氧代-2，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十氫-7，10-亞乙烯基萘并[2，3-b][l，12，5] 二氧雜氮雜環(huán)十六碳因-12-甲酰胺； (E)-(S)-8-氯-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺； (12S)-22-氯-N-(1-氰基環(huán)丙基)-14-氧代-2，3，4，5，11，12，13，14，16，17，18，19-十二氫_7，10-亞乙烯基萘并[2，3-b] [1，12，5] 二氧雜氮雜環(huán)十六碳因-12-甲酰胺；(S)-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6 (11)，7，9，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基 _ 環(huán)丙基)_ 酰胺； (S) -8-氯-19-碘-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6 (11)，7，9，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基_環(huán)丙基)_酰胺 (E)-(S)-19-氣-8-氣 _5~ 氧代 _12，17- 一氧雜-4-氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺； (E) - (S) -9，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺；(E)-⑶-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺；(S)-19-氯-8-氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基_環(huán)丙基)_酰胺； (S)-9，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (S) -19-氣-5-氧代-8- 二氣甲基 _12，17- _.氧雜-4-氣雜 _ 二環(huán)[16.2.2.0*6,11*]二十二碳_1 (21) ,6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺；和 (E)-(S)-8-溴-19-氯-5-氧代-17-氧雜-4，12- 二氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； 3- [ (E) - (S)-19-氯-3-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯 _8_ 基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯； (E) - (S) -19-氣-8-氛基-5-氧代-12,17- _.氧雜-4-氣雜 _ 二環(huán)[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (E) - (S) -8-氮雜環(huán)丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； 3-[(S)-19-氯-3-(1-氰基-環(huán)丙基氨基甲?；?-5-氧代-12，17- 二氧雜_4_氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯 _8_ 基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯； ⑶-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺；(E-Z) - (S)-19-氯-8，10- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(E)-(S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(Z)-(S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(E)-⑶-19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代-12,17- 二氧雜 _4-氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(E) - (S) -10，19- 二氯-8-氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺；和 (S)-19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代-12,17- 二氧雜 _4-氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺。
13.根據(jù)權利要求1至12中任一項的化合物，選自: (E)-(S)-19-氯-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6 (11), 7,9,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-5-氧代-17-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； 出)-(5)-18-氯-5-氧代-11，16-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[15.2.2.1*6，10*] 二十二碳-1 (20), 6,8,10 (22) ,13,17 (21)，18- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (E)-(S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19- b烯 _3_ 甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (S) -8-溴-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S) -8，19- 二氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,14,18 (22), 19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺； (S)-8，19-二氯-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-(S)-19-氯-8-甲氧基-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(S) -19-氣-8_ 甲氧基-5_ 氧代-12,17- _.氧雜 _4-氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E)-⑶-19-氯-9-甲基-5-氧代-17-氧雜-12-硫雜_4，10- 二氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺； (E) - (S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(S) -19-氣-5-氧代-8- 二氣甲基 _12，17- _.氧雜-4-氣雜 _ 二環(huán)[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S)-19-氯-5-氧代-8-三氟甲基-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(S) -19-氣-5-氧代-8- 二氣甲基 _12，17- _.氧雜-4-氣雜 _ 二環(huán)[16.2.2.0*6,11*]二十二碳-1 (21), 6,8,10,18 (22), 19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺； (E) - (S) -8-氮雜環(huán)丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺； ⑶-8-氮雜環(huán)丁烷-3-基-19-氯-5-氧代-12，17- 二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1(21)，6，8，10，18(22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺；(E-Z) - (S)-19-氯-8，10- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19- 匕烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(E)-(S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 ~4~ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21) ,6,8,10,14,18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酸胺；(E) -(S) -19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代-12,17- 二氧雜 _4-氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6,11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，14，18 (22)，19-七烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酉先胺；(S)-19-氯-8-氰基-5-氧代-12，17-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*] 二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基_環(huán)丙基)-酰胺； (S)-19-氯-7,8- 二氟-5-氧代-12，17- 二氧雜 _4_ 氮雜-三環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳_1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)-酰胺；和 (S)-19-氣-8_ 甲硫基 _5-氧代 _12，17- 一氧雜-4-氣雜-二環(huán)[16.2.2.0*6，11*]二十二碳-1 (21)，6，8，10，18 (22)，19-六烯-3-甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酉先胺。
14.一種用于制備根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物的方法，所述方法包括以下步驟之一: (a)式(A)化合物
15.根據(jù)權利要求14的方法制備的根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物。
16.根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物，其用作治療活性物質。
17.一種藥物組合物,其包含根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物和治療惰性載體。
18.根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物用于治療或預防糖尿病，糖尿病性視網膜病，糖尿病性腎病，動脈粥樣硬化，腹主動脈瘤，外周動脈病，慢性腎病，糖尿病性腎病，癌癥或胰腺炎的用途。
19.根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防糖尿病，糖尿病性視網膜病，糖尿病性腎病，動脈粥樣硬化，腹主動脈瘤，外周動脈病，慢性腎病，糖尿病性腎病，癌癥或胰腺炎。
20.根據(jù)權利要求1至13中任一項的化合物，所述化合物用于治療或預防糖尿病，糖尿病性視網膜病，糖尿病性腎病，動脈粥樣硬化，腹主動脈瘤，外周動脈病，慢性腎病，糖尿病性腎病，癌癥或胰腺炎。
21.一種用于治療或預防糖尿病，糖尿病性視網膜病，糖尿病性腎病，動脈粥樣硬化，腹主動脈瘤，外周動脈病，慢性腎病，糖尿病性腎病，癌癥或胰腺炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥有效量的如權利要求1至13中任一項所定義的化合物。
22.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】C07D498/22GK104039799SQ201380005063
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年1月8日 優(yōu)先權日:2012年1月11日
【發(fā)明者】利利·安塞爾姆, 戴維·班納, 讓-巴普蒂斯特·布朗克, 德爾菲娜·高福赫托, 沃爾夫岡·哈普, 古伊多·哈特曼, 伯德·庫茵, 托馬斯·呂貝斯, 延斯-烏韋·彼得斯, 貝亞特·施平萊爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司