治療活性化合物及其使用方法
【專利摘要】本文提供適用于治療癌癥的化合物和治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用本文所描述的化合物。
【專利說明】治療活性化合物及其使用方法
[0001] 優(yōu)先權要求
[0002] 本申請要求2012年1月6日提交的U.S.S.N. 61/584,214的優(yōu)先權，所述美國專 利以引用的方式整體并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 異檸檬酸脫氫酶（IDH)催化異檸檬酸到2-氧化戊二酸酯（S卩，α -酮戊二酸）的 氧化脫羧。這些酶屬于兩個不同的亞類，其中的一個亞類利用NAD(+)作為電子受體，并且 另一個亞類利用NADP(+)作為電子受體。已經(jīng)報道了五種異檸檬酸脫氫酶：3種NAD(+)_依 賴性異檸檬酸脫氫酶，它們位于線粒體基質(zhì)；和兩種NADP (+)-依賴性異檸檬酸脫氫酶，其 中之一是線粒體的并且另一者主要是胞質(zhì)的。每種NADP (+)-依賴性同功酶為同源二聚體。
[0005] IDH2 (異檸檬酸脫氫酶2 (NADP+)，線粒體的）也被稱為IDH ; IDP ; IDHM ; IDPM ; I⑶-M ;或mNADP-IDH。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)為在線粒體中發(fā)現(xiàn)的NADP(+)_依賴性異 檸檬酸脫氫酶。它在中間代謝和能量生產(chǎn)中起作用。這種蛋白質(zhì)可與丙酮酸脫氫酶復合物 緊密相關或相互作用。人IDH2基因編碼452個氨基酸的蛋白質(zhì)IDH2的核苷酸和氨基酸序 列可以分別以基因庫條目NM_〇〇2168. 2和NP_002159. 2找到。人IDH2的核苷酸和氨基酸 序列也描述在例如Huh等人，提交（N0V-1992)給EMBL/基因庫/DDBJ數(shù)據(jù)庫；和The MGC Project Team, Genome Res. 14 :2121-2127(2004)。
[0006] 非突變（例如野生型）IDH2(例如）在正向反應中催化異檸檬酸氧化脫羧為α -酮 戊二酸（a -KG)，由此將 NAD+(NADP+)還原為 NADH(NADPH):
[0007] 異檸檬酸+NAD+(NADP+) - a-KG+C02+NADH(NADPH)+H+。
[0008] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于某些癌細胞中的IDH2的突變導致所述酶催化α-酮戊二酸 ΝΑΡΗ-依賴性還原為R(-)-2-羥基戊二酸（2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDH2形成。 2HG的產(chǎn)生據(jù)信促成癌癥的形成和進展（Dang，L等人，Nature 2009,462 :739-44)。
[0009] 突變體IDH2及其新活性（neoactivity)的抑制因此是用于癌癥的潛在治療性治 療。因此，存在對于具有α羥基新活性的IDH2突變體的抑制劑的持續(xù)需求。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本文描述的是結構式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物：
[0012]
【權利要求】
1. 一種具有式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物：
環(huán)A為任選取代的5至6元單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基； 環(huán)B為是任選取代的5至6元單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基； R1和R3各自獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、-O-Q-C；烷基、以及CN，其中R1 的任何烷基部分任選地被-OH、NH2、MKQ-C；烷基）、或烷基）2取代； R2選自：-(CrC6烷基）、-(C2-C 6烯基或炔基）、-(CrC6亞烷基）-N(R6)-(C rC6亞烷 基）-0- (CrC6 烷基）、-(CrC6 亞烷基）-N(R6) - (CQ-C6 亞烷基）-Q、- (CfQ 亞烷基）-N(R6) (R6)、- (C「C6 亞烷基）-N (R6) -S (0) η- (C「C6 烷基）、-(C「C6 亞烷基）-N (R6) -S (0) η- (C0-C6 烷基）-Q、-(CfQ 亞烷基 PSW^-NO?6) (R6)、-(CfC；亞烷基 亞烷基）-Q、-C (0) N (R6) - (CrC6 亞烷基）-C (0) - (CQ-C6 亞烷基）-0- (CrC6 烷基）、-C (0) N(R6)-(CrC6 亞烷基）-C(0)-(C0-C6 亞烷基）-0-(C0-C6 亞烷基）-Q、-(CrC6 亞烷 基燒基）、- (CfCg 亞燒基）-〇-C(0)-(CQ-C6 燒基）-Q、- (CfCg 亞燒 基）-〇- (CfQ 燒基）、-(CfQ 亞燒基）-〇- (CfQ 亞燒基）-Q、- (CQ_C6 亞燒基）_C (0) - (CQ_C6 亞 燒基）-〇- (CfQ 燒基）、-(CQ_C6 亞燒基）_C (0) - (CQ_C6 亞燒基）-〇- (CfQ 亞燒基）-Q、- (CfQ 亞燒基）_〇_C (0) - (CfCg 燒基）、-(CfCg 亞燒基）-〇_C (0) - (CQ_C6 亞燒基）-Q、- (CQ_C6 亞燒 基）-c (0) N (R6) - (CfQ 烷基）、-(CQ-C6 亞烷基）-c (0) N (R6) - (CQ-C6 亞烷基）-Q、- (CfQ 亞 烷基）-N(R6) C (0) - (C「C6 烷基）、-(C「C6 亞烷基）-N(R6) C (0) - (CQ-C6 亞烷基）-Q、- (C0-C6 亞燒基）_S (0) Q_2- (CfCj；燒基）、-(CQ_C6 亞燒基）_S (0) Q_2- (CQ_C6 亞燒基）-Q、- (CfCj；亞燒 基）-N(R6) -c (0) -N(R6) - (CfQ 烷基）、-(CQ-C6 亞烷基）-Q、_ (CQ-C6 亞烷基）-c (0) - (C「C6 烷 基）、-(CQ-C6亞烷基）-C (0) - (CQ-C6亞烷基）-Q，其中： 存在于R2中的任何烷基或亞烷基部分任選地被一個或多個-OH、-0(&-(；烷基）或鹵 代取代； 存在于R2中的任何末端甲基部分任選地被-CH20H、CF3、-CH 2F、-CH2C1、C(0)CH3、C(0) 〇&、0隊或(：02!1置換； 每個R6獨立地選自氫和Q-C；烷基；以及 Q選自芳基、雜芳基、碳環(huán)基以及雜環(huán)基，其中的任一者是任選取代的；或 R1和R2任選地與它們所附接的碳原子一起形成C( = 0)，或 R1和R2任選地一起形成取代的碳環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基，其中： a. 當環(huán)A為未取代的苯基并且環(huán)B為被甲氧基或乙氧基取代的苯基時；則環(huán)B的所述 苯基不被噁唑基進一步取代； b. 當環(huán)A為任選取代的苯基或任選取代的吡啶基，并且環(huán)B為任選取代的苯基時；則 由-NH-CO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不為-NH(CH2)_芳基； C.當環(huán)A為任選取代的苯基，并且環(huán)B為任選取代的苯基或吡咯基時；則由-NH-COO (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不為-NH(CH2)C(0)NH2 ; d. 當環(huán)A為被2個或更多個羥基或甲氧基取代的苯基，并且環(huán)B為任選取代的苯基時； 則由-NH-C?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不為-NH-環(huán)庚基； e. 當環(huán)A為任選取代的苯基并且環(huán)B為任選取代的苯基時；則R1和R3不會形成2, 2， 6,6，-四甲基哌啶-4-基； f. 當環(huán)A和環(huán)B為任選取代的苯基時；則由-NH-CO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所 述部分不為半胱氨酸、任選取代的苯丙氨酸或亮氨酸或其甲酯； g. 當環(huán)A為任選地被一個或多個選自鹵代、甲基或CF3的取代基取代的苯基或吡 啶-3-基，并且環(huán)B為任選地被一個或多個選自鹵代、甲基、CF 3、甲氧基、或CH = C(苯 基）CN的取代基取代的苯基時；則由-NHCO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不同 于-MKCi-Q亞烷基）-N(Ra) (Ra)、-NH-1-(氨基甲基）環(huán)戊基甲基、-NH-4-(氨基甲基）環(huán)己 基甲基，其中每個R a為氫、Ci-C；烷基或兩個Ra與它們所共同結合的氮一起形成嗎啉-4-基 或哌啶-1-基； h. 當環(huán)A為苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基并且環(huán)B為4-氯苯基或3,4-二氯苯基時； 則由-NHCO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不為-NH-異丙基； i. 當環(huán)A為未取代的苯基并且由-NHCOOOaaa表示的所述化合物的所述部分 為-NH-CH2CH 2N(CH3)2、-NH-CH2CH2-嗎啉-4-基或-NH-CH 2CH20H 時；則環(huán) B 不同于各自 被-C(0)NHRb取代的噁二唑、咪唑、噻唑或噁唑，其中Rb為異丙基、環(huán)丙基或2-氯代-6-甲 基苯基； j. 當環(huán)A為被S020H或S02Na取代的苯基并且環(huán)B為苯基時，或當環(huán)B為被S020H取代 的苯基并且環(huán)B為取代的苯基時；則由-NHC? 1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不 為-NH (CH2) 20H 或-NH (CH2) CH (OH) CH3 ;以及 k. 所述化合物不同于： (E)-3-(4-((4-((3_(二乙基氨基）丙基）氨基）_6_苯基_1，3,5_二嗪-2-基）氨 基）-2-甲氧基苯基）_2_苯基丙烯臆， 4-((4-((呋喃-2-基甲基）氨基）-6-(批啶-4-基）-1，3, 5-三嗪-2-基）氨基）苯 酚， 3-(4-((5-氨基戊基）氨基）-6-((3-氟苯基）氨基）_1，3,5_二嗪-2-基）苯酚， N2,6-雙（3-氟苯基）-N4-(哌啶-3-基）-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺， N2- 丁基-6-苯基-N4-(對-甲苯基）-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺，N2-環(huán)己基-N4,6-二 苯基-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺， (R) -3- ((4- (3-氯苯基）-6-(批咯烷-3-基氨基）-1，3, 5-三嗪-2-基）氨基）-4-甲 基苯甲酰胺， 2_氯代-4-(甲基磺?；?N- [4-(苯基氨基）-6- (2-吡啶基）-1，3，5-三嗪-2-基]-苯 甲酰胺， N2- (2-甲氧基乙基）-N4-苯基[5-[6 - (2, 2, 2-二氣乙氧基）批陡基]-1，2,4- II惡 二唑-3-基]-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺， N2- (2-呋喃基甲基）-6-苯基-N4- [3-(三氟甲基）苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 6-(3-甲氧基苯基）-#-甲基-#-(3-硝基苯基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，#-丁 基-N4-(4-甲基苯基）-6-苯基-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺，以及 4-[[4-(5_氯代-2-甲基苯基）-6-(甲基氨基）]-1，3,5_三嗪-2-基]氨基-苯甲醇。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中R1獨立地選自氫、_CH3、-CH2CH 3、-CH2OH、CN，或R1 和R3 -起形成=0。
3. 如權利要求1所述的化合物，其中R1和R2 -起形成碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中的任一 者任選地被獨立地選自鹵代、烷基、鹵代烷基、烷氧基、-CN、= 0、-0H、以 及-C(0) 烷基的多達3個取代基取代。
4. 如權利要求1所述的化合物，其中R2選自：任選地被氟代或-0H取代的-(Q-C；烷 基）；_ (CQ-C4 亞烷基）-0-(Q-C；烷基）、-(CQ-C2 亞烷基）-N(R6) - (Q-C；烷基）、-(CQ-C2 亞烷 基）-Q、以及-〇- (〇τ(：2亞烷基）-Q，其中Q為任選地被獨立地選自烷基、鹵代烷 基、烷氧基、=0、-C (0)-Q-C；烷基、-CN、以及鹵代的多達3個取代基取代。
5. 如權利要求4所述的化合物，其中Q選自吡啶基、四氫呋喃基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、苯基、 吡唑基、嗎啉基以及環(huán)氧丙烷基，其中Q任選地被獨立的選自烷基、鹵代烷基、= 〇、氟代、氯代以及溴代的多達2個取代基取代。
6. 如權利要求1所述的化合物，其中R1和R2 -起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 四氫!咲喃基、四氧批喃基、環(huán)氧丙燒基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚燒基、氣雜環(huán)丁燒基、苯基以及批陡 基，其中的任一者任選地被獨立地選自（；-(；烷基、烷氧基、（：3-(： 6環(huán)烷基、-OH、-C(0) CH3、氟代以及氯代的多達2個取代基取代。
7. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、以及噻唑基，其中環(huán)A任選地被獨立地選自鹵代、-Q-C；烷基、-Q-C；鹵代 燒基、-CfQ 輕燒基、燒基）燒基）、_CN、-3(0)2-((^-(^ 燒 基）、CrC4烷氧基、-NH(CrC4烷基）、-OH、-CN、以及-NH 2的多達兩個取代基取代。
8. 如權利要求1所述的化合物，其中環(huán)B選自苯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，其中環(huán)B任選地被獨立地選自齒代、-Q-C；烷基、-C 2-C4 塊基、C41?代燒基、-CfC4輕燒基、03 -〇3環(huán)燒基、-(CQ-C2亞燒基）《廠C 4燒基、(CfC4 亞燒基）_C3_C6 環(huán)燒基、-NH-S (0) 2_ (CfG 燒基）、_S (0) 2NH (CfG 燒基）、_S (0) 2_NH_ (C3_C6 環(huán)烷基）、-s (0) 2-(飽和的雜環(huán)基）、-CN、-s (0) 2- (CrC4 烷基）、-NH (CrC4 烷基）、-N (CrC4 烷基）2、-OH、(：(0)-0-(&-(；烷基）、飽和的雜環(huán)基、以及-NH2的多達兩個取代基取代。
9. 一種具有結構式II的化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中： 環(huán)A'選自苯基和吡啶-2-基，其中環(huán)A'任選地被獨立地選自氯代、氟代、-CF3、-CHF2、 -ch3、-ch2ch3、-cf2ch 3、-oh、-och3、-och2ch3、-nh 2、-nh(ch3)、以及-n(ch3)2 的一個或兩個取代 基取代； 環(huán)B'選自吡啶-3-基、吡啶-4-基、異噁唑基-4-基、異噁唑-3-基、噻唑-5-基、 嘧啶-5-基以及吡唑-4-基，其中環(huán)B'任選地被獨立地選自鹵代；-CN ;-0H ;任選地被鹵 代、CN 或-0H 取代的 CfC4 燒基；-S (0)燒基；-S (0) -CfQ 燒基；-S (0)fNH-CfQ 燒基；-S(0)2-Ν((^-(]4 燒基）2 ;_S(0)2_ 氮雜環(huán)丁燒-1-基；-O-CfQ 燒基；-CH2-〇_CH3、嗎 啉-4-基、環(huán)丙基、-S(0)2-NH-環(huán)丙基；-C(0)-0-CH 3的一個或兩個取代基取代；以及 -C(Rla) (R2a) (R3a)選自任選地被鹵代或-0H取代的Q-C；烷基；-(QrQ亞烷基）-環(huán)烷 基，其中所述亞烷基任選地被甲基取代，并且所述環(huán)烷基任選地被齒代、_〇〇13或甲基；任選 地被齒代或甲基取代的飽和的雜環(huán)基； -燒基；-0(0)-(03-(^亞燒基）-環(huán)丙 基；以及c(0)-芐基取代。
10. 如權利要求9所述的化合物，其中環(huán)A'選自2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、 3-輕苯基、6_氛基批陡_2_基、6_氣批陡_2_基、6_二氣甲基批陡_2_基、以及苯基。
11. 如權利要求9所述的化合物，其中環(huán)B'選自2-(嗎啉-4-基）吡啶-4-基、2-二甲 基氛基批陡_4_基、3_ (2_甲氧基乙基）苯基、3, 5_二氣苯基、3_氣苯基、3_氛基甲基苯基、 3-氰基苯基、3-環(huán)丙基氨基磺酰基苯基、3-二甲基氨基磺酰基苯基、3-乙基磺?；交?、 3_氣苯基、3_甲基橫醜基苯基、4_氣苯基、5_氣批陡_3_基、5_氛基批陡_3_基、5_氛基批 陡 _3_基、5_氛基批陡_4_基、5_氣批陡_3_基、5_二氣甲基批陡_3_基、6_氣批陡_4_基、 6-氛基批陡_4_基、6_環(huán)丙基批陡_4_基、6_乙氧基批陡_4_基、6_氣批陡_3_基、6_氣批 啶-4-基、6-甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、異噁唑-4-基、苯基、吡啶-4-基、 以及噻唑-5-基。
12. 如權利要求9所述的化合物，其中所述由C(Rla) (R2a) (R3a)表示的部分選自2-羥基 環(huán)戊基、2-甲基環(huán)丙基、3, 3-二氟環(huán)丁基、-(CH2) 3CH3、-CH (CH3) -C (CH3) 3、-CH (CH3) -CH20CH3、 -C (0) -C (CH3) 3、-C (0) -CH (CH3) 2、-C (0)-環(huán)丙基、-C (0) -0C (CH3) 3、-C (0) -〇CH2CH (CH3) 2、-C (0)- och2ch3,-ch (ch3) -ch (ch3) 2,-ch (ch3) -ch2ch3,-ch2c (ch3) 2-ch2oh,ch2c (ch3) 3,-ch2cf3,-ch2ch (CH3) 2, -CH2CH (CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) 2, 異丙基、環(huán)氧丙烷-3-基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚基、四氫吡喃-4-基、以及四氫吡喃-3-基。
13. -種藥物組合物，其包含如權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的載體。
14. 如權利要求13所述的組合物，其進一步包含適用于治療癌癥的第二治療劑。
15. -種治療癌癥的方法，所述癌癥以IDH2突變的存在為特征，其中所述IDH2突變導 致所述酶在患者中催化α -酮戊二酸NAPH-依賴性還原為R(_)-2-羥基戊二酸的新的能 力，所述方法包括向所述有需要的患者施用如權利要求10所述的組合物的步驟。
16. 如權利要求15所述的方法，其中所述IDH2突變?yōu)镮DH2R140Q或R172K突變。
17. 如權利要求16所述的方法，其中所述IDH2突變?yōu)镮DH2R140Q突變。
18. 如權利要求15所述的方法，其中所述癌癥選自成膠質(zhì)細胞瘤（或神經(jīng)膠質(zhì)瘤）、骨 髓增生異常綜合征（MDS)、骨髓組織增殖性贅生物（MPN)、急性骨髓性白血病（AML)、肉瘤、 黑色素瘤、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌或血管免疫母細胞性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)。
19. 如權利要求15所述的方法，其進一步包括向所述有需要的患者施用適用于治療癌 癥的第二治療劑。
【文檔編號】C07D251/18GK104114543SQ201380009314
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年1月5日 優(yōu)先權日:2012年1月6日
【發(fā)明者】G·柴徹塔, B·德拉巴雷, J·泊泊威次-馬勒, F·G·薩利圖如, J·O·撒德斯, J·特維斯, 顏順啟, 郭濤, 張麗 申請人:安吉奧斯醫(yī)藥品有限公司