快速催化的醇基次鹵酸氧化的制作方法
【專利摘要】一種用于將至少一種化學(xué)化合物的至少一個(gè)醇基氧化成相應(yīng)的羰基的改進(jìn)方法。在存在緩沖氧化性次鹵酸溶液和氮氧化物氧化性催化劑時(shí)，實(shí)施所述方法。通常在微反應(yīng)器之內(nèi)實(shí)施所述方法；所述緩沖氧化性次鹵酸溶液是臨時(shí)制備的，且緩沖pH在7和小于8.5之間(7≤pH＜8.5)。
【專利說(shuō)明】快速催化的醇基次鹵酸氧化
[0001] 本申請(qǐng)根據(jù)35U. S. C. § 119要求于2012年1月17日提交的歐洲專利申請(qǐng)系列第 12305062. 7號(hào)的優(yōu)先權(quán)，本文以該申請(qǐng)為基礎(chǔ)并將其全文通過(guò)引用結(jié)合于此。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種用于將醇氧化成醛和酮的方法。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及一種用于 將至少一種化學(xué)化合物的至少一個(gè)醇基氧化成相應(yīng)的羰基的改進(jìn)方法，所述方法中存在緩 沖氧化性次鹵酸溶液和氮氧化物氧化性催化劑，例如TEMPO ((2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-基） 氧基）。
[0003] 背景
[0004] 在1987年發(fā)現(xiàn)了用TEMPO將醇氧化成醛和酮（P. L.安娜里（P. L. Anelli)等， 《有機(jī)化學(xué)》（J. Org. Chem) 1987, 52, 2559-2562)(安娜里（Annelli) ' 87"）。根據(jù)安娜里 (Annelli)' 87"，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，用新鮮制備的漂白液（漂白液的降解問(wèn)題是本【技術(shù)領(lǐng)域】所 公知的[更關(guān)鍵的是它們的PH下降到9. 5以下])作為氧化劑來(lái)間歇性地進(jìn)行反應(yīng)。更具 體來(lái)說(shuō)，在〇°C、pH為8. 6的條件下，使用1摩爾％的TEMPO和10摩爾％的共催化劑如KBr 進(jìn)行反應(yīng)。
[0005]自1987年以來(lái)，用次鹵酸溶液進(jìn)行的TEMPO氧化變得越來(lái)越流行，取代了其它氧 化例如PCC (氯鉻酸吡啶鹽）氧化。到2011年，已公開(kāi)了接近20000個(gè)使用TEMPO型氧化（使 用次鹵酸溶液來(lái)實(shí)施）的反應(yīng)。自1987年以來(lái)，這些反應(yīng)條件沒(méi)有顯著改變，且引用作為 標(biāo)準(zhǔn)（參見(jiàn)例如R.謝爾丹（R. Sheldon)，《化學(xué)研宄評(píng)述》(Acc. Chem. Res. )，2002, 35, 774 ; W02010/023678)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了其它催化劑，特別是聚合物連接的衍生物如PIPO(聚合物固 定的TEMPO)(參見(jiàn)例如US6995291)。在US6995291和EP1534421中分別提到了在間歇式 反應(yīng)器和在微通道中使用固定的TEMPO。專利US7700196描述了使用0. 01-100摩爾％范 圍但優(yōu)選地0. 1-2摩爾％范圍的TEMPO來(lái)在有機(jī)硅化合物中產(chǎn)生羰基。TEMPO氧化被稱為 "有機(jī)化學(xué)工業(yè)中央工具箱的零件"(R.希力民納（R. Ciriminna)等，《有機(jī)工藝研宄與開(kāi)發(fā)》 (Org. Proc. Res. Dev.), 2010, 14, 245) 〇
[0006] 為T(mén)EMPO反應(yīng)提出并得到公認(rèn)的機(jī)理表明，使用共催化劑（如KBr)加速反應(yīng)。參 見(jiàn)圖IA的反應(yīng)方案。如所通常理解，沒(méi)有共催化劑反應(yīng)也可行，但可能需要花費(fèi)長(zhǎng)得多的 時(shí)間，甚至當(dāng)將溫度上升到室溫時(shí)也是如此。
[0007] 當(dāng)在更大規(guī)模間歇式實(shí)施TEMPO反應(yīng)（高度放熱反應(yīng)）時(shí)，緩慢添加漂白液，且 所述漂白液的穩(wěn)定性是更加關(guān)鍵的問(wèn)題。因此，安娜里（Anelli)等，《有機(jī)合成》（Org. Synth.) 1990, 69, 212-219揭示了在pH為9. 5時(shí)實(shí)施所述反應(yīng)（使用共催化劑KBr)。
[0008] 還已知采用上述條件，或甚至使用更多的催化劑在微反應(yīng)器或管式反應(yīng)器中實(shí) 施TEMPO反應(yīng)（參見(jiàn)例如，A.伯得甘（A. Bodgan)等《貝爾斯登有機(jī)化學(xué)》（Beilstein J. Org. Chem. )2009, 5,17 ;W?費(fèi)斯特爾（W. Ferstl)等，《化學(xué)工程》（Chem. Eng. J.) 2008, 135S，S292;E?弗利茲-蘭格哈斯（E. Fritz-Langhals)《有機(jī)工藝研宄與開(kāi)發(fā)》 (Org. Proc. Res. Dev. )，2005, 9, 577)。弗利茲-蘭格哈斯（Fritz-Langhals)特別地表明了 這個(gè)反應(yīng)在管式反應(yīng)器中的工業(yè)實(shí)用性，其使用2摩爾％的催化劑和2摩爾％的共催化劑， pH為9. 5且停留時(shí)間為25秒。還在旋轉(zhuǎn)管中管反應(yīng)器（spinning tube-in-tube reactor) 中，實(shí)施了用次氯酸鹽對(duì)醇進(jìn)行TEMPO催化的氧化（參見(jiàn)P. D.漢姆頓（P. D. Hampton)等， 《有機(jī)工藝研宄與開(kāi)發(fā)》(Org. Proc. Res. Dev. )，2008, 12, 946-949)。反應(yīng)條件非常類似于安 娜里（Anelli)' 87揭示的條件。新鮮制備漂白液（在碳酸氫鈉中飽和的市售溶液），并使 用共催化劑（Bu4NBr,它同時(shí)起著共催化劑（BiO和相轉(zhuǎn)移劑（Bu4N+)的作用）。鑒于給出的 結(jié)果，Bu4NBr的存在似乎是關(guān)鍵點(diǎn)。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)施該反應(yīng)，且需要能量來(lái)旋轉(zhuǎn)反應(yīng)器的 轉(zhuǎn)子。沒(méi)有給出關(guān)于氧化劑溶液（它在所示PH下是不穩(wěn)定的）原料管理的問(wèn)題的教導(dǎo)。
[0009] 從工藝的角度來(lái)看，已提出了用于連續(xù)流動(dòng)氧化醇和醛的替代方法（替代TEMPO 氧化）：
[0010] a?在B.樂(lè)杜克（B. Leduc)等，《有機(jī)工藝研宄與開(kāi)發(fā)》（Org. Proc. Res. Dev.)， 2012, 16(5)，1082-1089中揭示了一種方法，使用漂白液和催化性的四丁基溴化銨。反應(yīng)條 件是溫和的，且通常在5-30分鐘內(nèi)提供完全轉(zhuǎn)化；
[0011] b.在US7795475中揭示的方法，其基于在銅催化劑存在下在氣體/液體流中郵勺 脫除。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 在上述背景下，發(fā)明人提出了實(shí)施TEMPO類氧化的改進(jìn)方式。
[0013] 下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的改進(jìn)的TEMPO類氧化方法。
[0014] 更加總體地涉及一種用于將至少一種化學(xué)化合物的至少一個(gè)醇基（=至少一個(gè) 羥基）氧化成相應(yīng)的羰基的方法。
[0015] 可實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物（在其分子式中具有一個(gè)或更多個(gè)醇 基），或者用于氧化至少兩種化學(xué)化合物（的混合物）（在它們的分子式中具有一個(gè)或更多 個(gè)醇基）。通常實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物。
[0016] 這里應(yīng)指出的是，所涉及的具有至少一個(gè)待根據(jù)本發(fā)明的方法氧化的醇基的一種 或更多種化學(xué)化合物，除了所述至少一個(gè)待氧化的醇基以外，當(dāng)然還能包括受保護(hù)以免發(fā) 生氧化并因此不涉及本發(fā)明的氧化方法的至少另一個(gè)醇基。
[0017] 在它（它們）的化學(xué)式中，涉及的一種或更多種化合物具有至少一個(gè)醇基（=至 少一種羥基）。它（它們）實(shí)際上具有至少一個(gè)伯醇基（單個(gè)或者至少兩個(gè)），或者至少一 個(gè)仲醇基（單個(gè)或者至少兩個(gè)），或者至少一個(gè)伯醇基和至少一個(gè)仲醇基（在這種情況下， 涉及的一種或更多種化學(xué)化合物在它（它們）的化學(xué)式中同時(shí)具有一個(gè)或多個(gè)伯醇基和一 個(gè)或多個(gè)仲醇基）。這里應(yīng)指出的是，在存在至少兩個(gè)待根據(jù)本發(fā)明的方法氧化的醇基的情 況下，由于在涉及的反應(yīng)器中對(duì)停留時(shí)間的設(shè)定，有時(shí)可實(shí)施選擇性氧化。因此，例如，如果 存在伯醇基和仲醇基，可實(shí)施本發(fā)明的方法來(lái)同時(shí)氧化伯醇基和仲醇基或者只氧化一個(gè)或 多個(gè)伯醇基。這將在本發(fā)明文本的下文中進(jìn)一步闡述。
[0018] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知伯醇基氧化成醛基，而仲醇基氧化成酮基。
[0019] 因此，本發(fā)明的方法適于將伯醇氧化成醛，將仲醇氧化成酮。所述方法更加總體地 適于氧化化學(xué)化合物或者化學(xué)化合物的混合物的一個(gè)或多個(gè)伯醇基或者一個(gè)或多個(gè)仲醇 基，或者同時(shí)氧化一個(gè)或多個(gè)伯醇基和仲醇基。所討論的氧化可以是選擇性氧化。
[0020] 可在存在緩沖氧化性次鹵酸溶液（如漂白液）和氮氧化物催化劑（如TEMPO)時(shí)， 常規(guī)地實(shí)施本發(fā)明的氧化方法。通常，反應(yīng)在兩相系統(tǒng)中進(jìn)行。所用氧化劑和催化劑都是 現(xiàn)有技術(shù)中的那些。
[0021] 典型地，在下述條件下實(shí)施本發(fā)明的用于氧化（將至少一種化學(xué)化合物的至少一 個(gè)醇基氧化成相應(yīng)的羰基）的方法：
[0022] a.在微反應(yīng)器之內(nèi)，以及
[0023] b.具有在7至小于8. 5之間（7彡pH < 8. 5)的緩沖pH下臨時(shí)制備的緩沖氧化性 次鹵酸溶液。
[0024] 發(fā)明人已表明，使用臨時(shí)制備的緩沖氧化性溶液和在微反應(yīng)器中實(shí)施該反應(yīng)，就 有可能控制在特定PH條件下的氧化反應(yīng)，已知在該pH條件下所述緩沖氧化性溶液是不穩(wěn) 定的，并隨后得到了非常有趣的結(jié)果：在非常短的時(shí)間內(nèi)（通常< 3分鐘，實(shí)際上< 1分鐘 30秒）達(dá)到最大產(chǎn)率，即一種高速率的氧化反應(yīng)，且沒(méi)有使用任何的共催化劑并在室溫下 進(jìn)行，實(shí)際上使用了少量的催化劑（參見(jiàn)下文的進(jìn)一步討論）。換句話說(shuō)，氧化溶液的不穩(wěn) 定性區(qū)域是實(shí)施反應(yīng)的非常有利的區(qū)域，且能使氧化溶液的降解速率低于反應(yīng)速率。這種 結(jié)果是很難預(yù)測(cè)的。
[0025] 典型地，在微反應(yīng)器內(nèi)部實(shí)施本發(fā)明的方法。這是所述方法的關(guān)鍵。因此，在微反 應(yīng)器內(nèi)部以連續(xù)的方式實(shí)施所述方法。微反應(yīng)器是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的反應(yīng)器（參 見(jiàn)例如N.考克曼(N. Kockmann)等，《微工藝加工：基礎(chǔ)、設(shè)備、制造和應(yīng)用》(Micro Process Engineering fundamentals, Devices, Fabrication, and Applications)，第 5 卷，2006) 〇 它們可由不同的材料制成，例如不銹鋼、塑料、玻璃、玻璃陶瓷和陶瓷。可用不同的方法獲得 微反應(yīng)器，具體來(lái)說(shuō)，例如可用 申請(qǐng)人:在專利申請(qǐng)US2004/0206391和W02008/106160中描 述的那些方法來(lái)獲得。當(dāng)下越來(lái)越多地使用微反應(yīng)器。它們的反應(yīng)物通道呈圓形或非圓形 截面，通常具有在下述范圍的水力直徑：〇. 2 - 15_。在這樣的微反應(yīng)器中實(shí)施本發(fā)明的方 法，且優(yōu)選地在具有一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)物通道的微反應(yīng)器中實(shí)施所述方法，該一個(gè)或多個(gè)通 道呈圓形或非圓形截面且具有在下述范圍的水力直徑：〇. 2 - 4mm。顯然，在微反應(yīng)器中實(shí)施 本發(fā)明的方法，該微反應(yīng)器的構(gòu)成材料（或者至少在該微反應(yīng)器里面的將與反應(yīng)介質(zhì)接觸 的材料）與反應(yīng)介質(zhì)是相容的。優(yōu)選地，在由玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷制成的微反應(yīng)器中實(shí)施 所述方法。
[0026] 優(yōu)選地，使用在7和小于8. 5之間（7彡pH彡8. 5)的緩沖pH下臨時(shí)制備的緩沖 氧化性次鹵酸溶液作為氧化劑來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。
[0027] 緩沖氧化性溶液的pH值是本發(fā)明的方法的另一關(guān)鍵。它在7和小于8. 5之間。
[0028] 所述pH值優(yōu)選地在7. 5和8. 4之間（7. 5彡pH彡8. 4)。
[0029] 它非常優(yōu)選地在7. 8和8. 2之間（7. 8彡pH彡8. 2)。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選地實(shí) 施方式，它等于8。結(jié)合一個(gè)或多個(gè)伯醇基的氧化，可以更加具體地看出這些非常有利的和 特別優(yōu)選的pH值范圍。
[0030] 對(duì)于一個(gè)或多個(gè)仲醇基的氧化，緩沖氧化性次鹵酸溶液的pH值通常優(yōu)選地在8和 8. 4之間（8彡pH彡8. 4)。
[0031] 根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的任意方法，可將緩沖氧化性次鹵酸溶液的pH值 調(diào)節(jié)至所需值，該所需的值在下述給定范圍：從7到小于8. 5。
[0032] 所用在上述pH范圍之內(nèi)緩沖的氧化性次鹵酸溶液是臨時(shí)制備的。這是本發(fā)明的 方法最后的關(guān)鍵。鑒于所述溶液在所述PH下的不穩(wěn)定性，需要臨時(shí)制備緩沖氧化性次鹵酸 溶液。次鹵酸溶液在7-小于8. 5的pH范圍的壽命實(shí)際上是有限的。因此，必須快速使用 制備的氧化性次鹵酸溶液（必須快速地在催化劑的存在下，與具有一個(gè)或多個(gè)醇基的一種 或更多種化合物反應(yīng)）。強(qiáng)烈建議在制備后的少于10分鐘內(nèi)使用它，優(yōu)選地少于5分鐘內(nèi)， 且非常優(yōu)選地少于3分鐘內(nèi)。所有使用的氧化性次鹵酸溶液實(shí)際上都必須是新鮮制備的。 特別優(yōu)選地是，在制備所述氧化溶液時(shí)實(shí)施反應(yīng)（參見(jiàn)下文）。
[0033] 根據(jù)第一種變體，在將所述緩沖氧化性次鹵酸溶液引入微反應(yīng)器之前，在所述微 反應(yīng)器以外間歇性地臨時(shí)制備所述緩沖氧化性次鹵酸溶液。還可實(shí)施在使用前（就要使用 前）將次鹵酸溶液緩沖至所需的pH值。緩沖氧化性次鹵酸溶液的制備的量，優(yōu)選地對(duì)應(yīng)于 該緩沖氧化性次鹵酸溶液的快速使用的量。所述第一變體特別適于在小規(guī)模應(yīng)用中，更具 體來(lái)說(shuō)在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)施本發(fā)明的方法。
[0034] 根據(jù)優(yōu)選的第二變體，在線臨時(shí)制備緩沖氧化性次鹵酸溶液。這樣，可就在進(jìn)行氧 化反應(yīng)之前，于排布在微反應(yīng)器前面（即上游的）的混合裝置中混合次鹵酸溶液和緩沖液。 這種混合裝置當(dāng)然可以由微反應(yīng)器的一模塊組成。在這種情況下，用于實(shí)施本發(fā)明的方法 的微反應(yīng)器包括構(gòu)成混合裝置（用于臨時(shí)制備緩沖氧化性次鹵酸溶液）的第一模塊，以及 用于實(shí)施氧化反應(yīng)的至少一個(gè)附加模塊。還可在線監(jiān)控在線緩沖次鹵酸溶液的pH。當(dāng)在工 業(yè)規(guī)模（即具有大的反應(yīng)體積）實(shí)施反應(yīng)時(shí)，高度建議所述第二變體（根據(jù)該變體，在制備 氧化溶液時(shí)使用之）。
[0035] 上文中描述了本發(fā)明的方法3個(gè)組合的關(guān)鍵：在微反應(yīng)器中實(shí)施，使用臨時(shí)制備 的緩沖氧化性次鹵酸溶液，在包括7和小于8. 5之間的緩沖pH下進(jìn)行。
[0036] 關(guān)于所需的催化劑的量，下面可以非限制性方式進(jìn)行描述。在本發(fā)明的方法中，通 常使用小于5摩爾％，優(yōu)選小于2摩爾％，非常優(yōu)選地小于0. 5摩爾％的常規(guī)催化劑（氮 氧化物氧化催化劑，如上所述）（摩爾％ =相對(duì)于存在的待氧化的一種或更多種化合物的 摩爾當(dāng)量百分比）。
[0037] 必須指出的是，本發(fā)明的方法用于氧化一個(gè)或多個(gè)伯醇基時(shí)，令人驚訝地需要比 現(xiàn)有方法更少的催化劑，且可在催化劑的濃度小于2摩爾％，優(yōu)選地小于0. 5摩爾％，非常 優(yōu)選地小于0. 07摩爾％時(shí)實(shí)施所述方法。當(dāng)催化劑以0. 05摩爾％存在時(shí)，已經(jīng)取得了非 常好的結(jié)果。
[0038] 現(xiàn)在考慮通常用于現(xiàn)有技術(shù)的醇的TEMPO類氧化（參見(jiàn)上文以及圖1A)的共催化 劑（通常是Br-的來(lái)源，例如KBr，Br2, NaBr，R4NBr (例如，R是烷基），KBr是廣泛使用的）， 沒(méi)有完全排除在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)使用它。但是，發(fā)明人令人驚訝地注意到，本發(fā)明的氧 化方法無(wú)需它的存在。鑒于沒(méi)有共催化劑時(shí)獲得的良好結(jié)果，添加共催化劑實(shí)際上是相當(dāng) 沒(méi)有用的。因此，實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)通常不使用任何共催化劑，如圖IB所示的反應(yīng)方案 所示。不僅就實(shí)現(xiàn)成本的節(jié)省而言，而且就不存在共催化劑時(shí)能獲得的副產(chǎn)物（當(dāng)涉及鹵 化材料時(shí)，避免了任何鹵素與溴（共催化劑）的交換）而言，這是特別令人感興趣的。
[0039] 同樣地，沒(méi)有完全排除在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)使用相轉(zhuǎn)移劑。但是，這種相轉(zhuǎn)移劑 的存在絕對(duì)不是必須的。
[0040] 上文已具體描述了在緩沖氧化性次鹵酸溶液的存在下實(shí)施本發(fā)明的氧化方法，這 種緩沖氧化性次鹵酸溶液是本【技術(shù)領(lǐng)域】所公知的。這種緩沖氧化性次鹵酸溶液優(yōu)選地由漂 白液組成。
[0041] 上文已具體描述了在氮氧化物氧化性催化劑的存在下實(shí)施本發(fā)明的氧化方法，這 種催化劑是本【技術(shù)領(lǐng)域】所公知的。為了實(shí)施本發(fā)明的方法，這種氮氧化物催化劑優(yōu)選地選 自已知的氮氧化物氧化催化劑，選自下組：（2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-基）氧基（TEMPO)， TEMPO衍生物（例如HOT (4-羥基-TEMPO)，4-乙酰胺基-TEMPO)以及在載體上的TEMPO或 TEMPO衍生物（例如PIPO(聚合物固定的TEMPO))。
[0042] 所用的氮氧化物氧化催化劑優(yōu)選地是TEMPO。
[0043] 優(yōu)選地，使用如上所確定的緩沖氧化性次鹵酸溶液和/或（非常優(yōu)選地）使用如 上所確定的氮氧化物氧化性催化劑，來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。
[0044] 本發(fā)明的方法在室溫（15-25°C )下是相當(dāng)有效的。通常在約20°C (18-22°C )下 實(shí)施所述方法。
[0045] 可在使用或不使用溶劑的情況下來(lái)實(shí)施根據(jù)本發(fā)明的方法。它更具體來(lái)說(shuō)取決于 涉及的具有一個(gè)或多個(gè)醇基的一種或更多種化學(xué)化合物的屬性。
[0046] 所用溶劑（如果有的話）優(yōu)選地選自下組：
[0047] a.烷烴如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷，
[0048] b.芳香族溶劑如苯、甲苯、二甲苯，
[0049] c?酯類如乙酸乙酯，乙酸異丙酯，
[0050] d.氯化溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯代乙烯，
[0051] e.酮類如丙酮、丁酮、戊酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基甲酮，以及
[0052] f.它們的混合物。
[0053] 非常優(yōu)選地，所用溶劑選自環(huán)境友好的溶劑。
[0054] 在如上所述的本發(fā)明的反應(yīng)條件下實(shí)施常規(guī)的TEMPO類氧化，允許非常快速地獲 得最大產(chǎn)率。（產(chǎn)率是本【技術(shù)領(lǐng)域】所公知的概念。它通常表達(dá)為％，是（1)實(shí)際獲得的目標(biāo) 化合物的量相對(duì)于（2)理論上可獲得的目標(biāo)化合物的量的比例（以質(zhì)量計(jì)或者以摩爾計(jì)）。 最大產(chǎn)率也是本【技術(shù)領(lǐng)域】所公知的概念。反應(yīng)完成以后，產(chǎn)率達(dá)到最大值，即使繼續(xù)維持實(shí) 驗(yàn)條件或者反應(yīng)條件，產(chǎn)率也不能增加（以及如果所獲得的化合物是不穩(wěn)定的，產(chǎn)率甚至 可能會(huì)下降））。通過(guò)非常快速地達(dá)到最大產(chǎn)率，本發(fā)明的方法允許TEMPO類氧化的速率令 人驚訝的高。這里以非限制性的方式描述，最大產(chǎn)率通常為至少50%，優(yōu)選地為至少80%， 以及在非常短的時(shí)間內(nèi)（通常< 3分鐘，實(shí)際< 30秒）達(dá)到所述最大產(chǎn)率，且在室溫下、不 使用任何共催化劑。
[0055] 可在單一注入點(diǎn)（通常是在反應(yīng)器的入口）處或者在至少兩個(gè)注入點(diǎn)（第一注入 點(diǎn)和至少一個(gè)附加的注入點(diǎn)）處，將化學(xué)化合物或至少一種化學(xué)化合物注入到微反應(yīng)器之 內(nèi)，所述化學(xué)化合物或至少一種化學(xué)化合物的醇基或至少一個(gè)醇基待根據(jù)本發(fā)明的方法氧 化，所述至少兩個(gè)注入點(diǎn)中的至少一個(gè)位于第一注入點(diǎn)（通常位于反應(yīng)器的入口）下游。優(yōu) 選地，通過(guò)至少兩個(gè)注入點(diǎn)來(lái)實(shí)施這種注入，從而改善對(duì)反應(yīng)介質(zhì)溫度的控制。
[0056] 如上所述，微反應(yīng)器本身是已知的。但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不能預(yù)期將根據(jù)本 發(fā)明所揭示的方法用于醇基氧化領(lǐng)域時(shí)能獲得這么好的結(jié)果。
[0057] 根據(jù)一種優(yōu)選的變體，適于實(shí)施本發(fā)明的方法的微反應(yīng)器沿著它們的反應(yīng)物通道 具有至少兩個(gè)混合區(qū)。
[0058] 非常優(yōu)選地，所述微反應(yīng)器沿其長(zhǎng)度連續(xù)地包括：至少兩個(gè)進(jìn)口，至少一個(gè)用于緩 沖氧化性次鹵酸溶液，且至少一個(gè)用于一種或更多種化學(xué)化合物和含TEMPO的溶液；初始 混合器通道部分；體積為至少〇. 1毫升的初始停留時(shí)間通道部分；以及一個(gè)或更多個(gè)附加 混合器通道部分，附加混合器通道部分各自隨后緊跟相應(yīng)的各個(gè)附加停留時(shí)間通道部分。
[0059] 在這種微反應(yīng)器內(nèi)，在注入反應(yīng)物之后立刻在第一混合區(qū)中混合反應(yīng)物。然后，它 們經(jīng)過(guò)停留時(shí)間通道部分?；旌蠀^(qū)/停留時(shí)間區(qū)的順序重復(fù)至少兩次。這樣，在這種微反 應(yīng)器中至少實(shí)施兩次混合。推薦使用這種微反應(yīng)器來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法。
[0060] 申請(qǐng)人:已經(jīng)在EP1992404中描述了這種微反應(yīng)器。
[0061] 根據(jù)第二優(yōu)選的變體，適于實(shí)施本發(fā)明的方法的微反應(yīng)器是確保沿其反應(yīng)物通道 基本上連續(xù)混合的微反應(yīng)器。
[0062] 非常優(yōu)選地，這種微反應(yīng)器具有反應(yīng)物通道，所述反應(yīng)物通道包括多個(gè)連續(xù)的腔 室，在每個(gè)腔室中，反應(yīng)物通道分裂成至少兩條子通道，所述分裂通道具有會(huì)合點(diǎn)，所述子 通道中的至少一條的通道方向改變至少90度。根據(jù)一種優(yōu)選的變體，多個(gè)連續(xù)腔室中的每 個(gè)腔室后面直接跟著所述腔室中的另一個(gè)腔室，所述每個(gè)腔室還包括逐漸變窄的出口以及 分裂-再導(dǎo)向壁，所述逐漸變窄的出口形成后續(xù)腔室的相應(yīng)變窄的入口，所述分裂-再導(dǎo)向 壁與直接上游通道交叉取向且位于所述腔室入口直接下游，所述分裂-再導(dǎo)向壁的上游側(cè) 具有凹形表面。
[0063] 在這種微反應(yīng)器中，混合是基本上連續(xù)的。
[0064] 申請(qǐng)人:已經(jīng)在EP2017000中描述了這種微反應(yīng)器。
[0065] 在決定微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常知道怎樣來(lái)優(yōu)化下述平衡： 混合效率/壓力降。因此，當(dāng)決定用于實(shí)施本發(fā)明的方法的微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)時(shí)，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員通常知道怎樣來(lái)優(yōu)化所述平衡。
[0066] 如上所述，可在許多領(lǐng)域?qū)嵤┍景l(fā)明的方法?？蓪?shí)施所述方法來(lái)氧化反應(yīng)介質(zhì)中 存在的一種或更多種化學(xué)化合物的任意（未保護(hù)的）醇基?？蓪?shí)施所述方法來(lái)實(shí)現(xiàn)選擇性 氧化。假設(shè)在一些不同的醇基之間存在足夠的差異（例如，這種反應(yīng)性差異基于不同的空 間位阻和/或基于不同的化學(xué)環(huán)境），可通過(guò)設(shè)定反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間來(lái)控制選擇性氧化。
[0067] 根據(jù)一種優(yōu)選的變體，實(shí)施本發(fā)明的氧化方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物的醇基或所 有醇基。在所述優(yōu)選變體的范圍之內(nèi)，優(yōu)選地實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物的單一 醇基；非常優(yōu)選地，實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物的單一伯醇基（從而產(chǎn)生醛；氧化 1_辛醇和等價(jià)物是不例）。
[0068] 根據(jù)另一種優(yōu)選的變體，實(shí)施本發(fā)明的氧化方法來(lái)選擇性氧化含至少兩種化學(xué)化 合物且所述化學(xué)化合物各自具有至少一個(gè)醇基的混合物中的至少一個(gè)醇基，或者選擇性氧 化單一化學(xué)化合物的至少一個(gè)醇基。
[0069] 在所述優(yōu)選變體的范圍之內(nèi)，可實(shí)施所述方法來(lái)選擇性氧化含至少兩種化學(xué)化合 物且所述化學(xué)化合物各自具有至少一個(gè)醇基的混合物中的一個(gè)或更多個(gè)伯醇基；或者可 實(shí)施所述方法來(lái)選擇性氧化含一個(gè)或更多個(gè)伯醇基和至少一個(gè)仲醇基的化學(xué)化合物的所 述一個(gè)或更多個(gè)伯醇基（所述一個(gè)或更多個(gè)伯醇基被氧化而一個(gè)或更多個(gè)仲醇基沒(méi)有被 氧化）；或者可實(shí)施所述方法來(lái)選擇性氧化含多個(gè)伯醇基的化學(xué)化合物的至少一個(gè)伯醇基 (在伯醇基之間進(jìn)行選擇，且存在或不存在一個(gè)或更多個(gè)仲醇基），或者選擇性氧化含多個(gè) 仲醇基的化學(xué)化合物的至少一個(gè)仲醇基（在仲醇基之間進(jìn)行選擇，可能存在一個(gè)或更多個(gè) 醛基（由化學(xué)化合物的至少一個(gè)伯醇基的氧化得到的））。
[0070] 毫無(wú)疑問(wèn)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已經(jīng)理解了本發(fā)明的方法的大量益處。本發(fā)明的 方法的主要優(yōu)勢(shì)總結(jié)如下：
[0071] a.氧化反應(yīng)快速完成，通常少于3分鐘，有時(shí)在幾秒鐘之內(nèi)，
[0072] b.所述方法在室溫下有效，且不使用共催化劑，
[0073] c.可使用減少量的催化劑，
[0074] d.可實(shí)施所述方法來(lái)進(jìn)行選擇性氧化，
[0075] e.所述方法允許在線監(jiān)控pH來(lái)優(yōu)化反應(yīng)的速率和產(chǎn)率。
[0076] 下面通過(guò)實(shí)施例和附圖以非限制性方式說(shuō)明要求專利保護(hù)的本發(fā)明。
[0077] 附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0078] 圖IA (來(lái)自R?謝爾丹（R. Sheldon)，《化學(xué)研宄評(píng)述》（Acc. Chem. Res.)， 2002, 35, 774)顯示了為使用KBr作為共催化劑對(duì)仲醇進(jìn)行TEMPO氧化提出的通常理解的反 應(yīng)機(jī)理。
[0079] 圖IB示意性地顯示了為根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選變體進(jìn)行的相同TEMPO氧化提 出的反應(yīng)機(jī)理，其不使用任何共催化劑。
[0080] 圖2A示意性地顯示了本發(fā)明的方法（在微反應(yīng)器中實(shí)施，無(wú)在線pH調(diào)節(jié)）。
[0081] 圖2B示意性地顯示了本發(fā)明的方法（在另一微反應(yīng)器中實(shí)施，有在線pH調(diào)節(jié)或 控制）。
[0082] 圖3顯示了臨時(shí)制備的緩沖漂白液的初始pH對(duì)產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率的影響，對(duì)于根據(jù)本 發(fā)明實(shí)施的TEMPO氧化（參見(jiàn)下文實(shí)施例1A)而言是對(duì)產(chǎn)率（Y)和轉(zhuǎn)化率（C)百分比的影 響。
[0083] 圖4顯示了（非臨時(shí)制備的）漂白液的降解對(duì)TEMPO氧化的產(chǎn)率⑴和轉(zhuǎn)化率 (C)的影響隨時(shí)間（單位是分鐘）的變化（參見(jiàn)下文實(shí)施例1A'）。
[0084] 這些圖片是不言自明的和/或已經(jīng)在上述說(shuō)明書(shū)中評(píng)述和/或在下文的實(shí)施例中 評(píng)述。

【具體實(shí)施方式】 [0085] 詳述
[0086] 實(shí)施例A
[0087] 在具有磁力攪拌（IOOOrpm)的圓底燒瓶中于0°C (冰?。┫聦?shí)施反應(yīng)。反應(yīng)在兩 相系統(tǒng)中進(jìn)行。將醇（辛醇-1:25毫摩爾，3. 94毫升，3. 25克）、TEMP0 (1摩爾％，0? 25毫摩 爾，39毫克）和有機(jī)溶劑（二氯甲烷，46毫升）倒入燒瓶中。接下來(lái)添加共催化劑KBr(K) 摩爾％，2. 5毫摩爾，298毫克）。
[0088] 在5°C下制備漂白液。用水將漂白母液（10%重量/重量；1. 5當(dāng)量；22. 6ml)稀釋 至50毫升。然后，逐步添加 NaHC03(三藥匙），獲得飽和溶液。pH接近9。在劇烈攪拌下， 將漂白液添加至二氯甲烷溶液。在冰浴冷卻的同時(shí)攪拌反應(yīng)。在5分鐘之內(nèi)每分鐘獲取樣 品，然后每5分鐘獲取樣品。用硫代硫酸鈉淬滅樣品，并用GC(氣相色譜）分析。
[0089] 實(shí)施例B
[0090] 條件與實(shí)施例A相同，但使用甲苯而不是二氯甲烷
[0091] 實(shí)施例BA
[0092] 條件與實(shí)施例B相同，但沒(méi)有共催化劑KBr。
[0093] 實(shí)施例BB
[0094] 條件與實(shí)施例BA相同。反應(yīng)在20°C下進(jìn)行。
[0095] 實(shí)施例BC
[0096] 條件與實(shí)施例BB相同，但使用0. 05摩爾％的TEMPO。
[0097] 結(jié)果列于下表1。
[0098] 表 1
[0099]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于在存在緩沖氧化性次面酸溶液和氮氧化物氧化性催化劑的情況下，將至少 一種化學(xué)化合物的至少一個(gè)醇基氧化成相應(yīng)的幾基的方法，其中在微反應(yīng)器之內(nèi)實(shí)施所述 方法，所述緩沖氧化性次面酸溶液是臨時(shí)制備的，其緩沖抑在7和小于8. 5之間（7《抑 < 8. 5)，優(yōu)選地在7. 5和8. 4之間（7. 5《pH《8. 4)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法來(lái)氧化一個(gè)或更多個(gè)伯醇基， 其中在7. 8和8. 2之間（7. 8《抑《8. 2)的緩沖抑下臨時(shí)制備所述緩沖氧化性次面酸溶 液。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法來(lái)氧化一個(gè)或更多個(gè)仲醇基， 其中在8和8. 4之間巧《抑《8. 4)的緩沖pH下臨時(shí)制備所述緩沖氧化性次面酸溶液。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在將所述緩沖氧化性次面酸溶 液引入微反應(yīng)器之前，在所述微反應(yīng)器外面間歇性地臨時(shí)制備所述緩沖氧化性次面酸溶 液。
5. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述緩沖氧化性次面酸溶液是 臨時(shí)在線制備的。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法時(shí)，催化劑的濃度 小于5摩爾％，優(yōu)選地小于2摩爾％，非常優(yōu)選地小于0. 5摩爾％。
7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法來(lái)氧化一個(gè)或更 多個(gè)伯醇基時(shí)，催化劑的濃度小于2摩爾％，優(yōu)選地小于0. 5摩爾％，非常優(yōu)選地小于0. 07 摩爾％。
8. 如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法時(shí)不使用任何共 催化劑。
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述緩沖氧化性次面酸溶液是 漂白液和/或所述氮氧化物氧化性催化劑選自下組；（2, 2, 6, 6-四甲基嗽晚-1-基）氧基 (TEMPO)、TEMPO衍生物W及在載體上的TEMPO或TEMPO衍生物。
10. 如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在至少兩個(gè)注入點(diǎn)將所述化學(xué) 化合物或至少一種化學(xué)化合物注入微反應(yīng)器之內(nèi)，且至少一個(gè)注入點(diǎn)在第一注入點(diǎn)下游。
11. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在微反應(yīng)器之內(nèi)實(shí)施所述方 法，且沿著反應(yīng)物通道具有至少兩個(gè)混合區(qū)。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)物通道沿其長(zhǎng)度連續(xù)地包括；至 少兩個(gè)進(jìn)口，其中至少一個(gè)用于緩沖氧化性次面酸溶液，且至少一個(gè)用于一種或更多種化 學(xué)化合物和含TEMPO的溶液；初始混合器通道部分；體積為至少0. 1毫升的初始停留時(shí)間 通道部分和一個(gè)或更多個(gè)附加混合器通道部分，其中每個(gè)附加混合器通道部分后面直接跟 著相應(yīng)的附加停留時(shí)間通道部分。
13. 如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在微反應(yīng)器之內(nèi)實(shí)施所述方 法，且沿著反應(yīng)物通道基本上發(fā)生連續(xù)混合。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)物通道包括多個(gè)連續(xù)的腔室，在 每個(gè)腔室內(nèi)，反應(yīng)物通道分裂成至少兩條子通道，分裂通道具有會(huì)合點(diǎn)，所述子通道中的 至少一條的通道方向改變至少90度。
15. 如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化 學(xué)化合物的醇基或所有醇基，其中優(yōu)選地實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物的單一醇 基，其中非常優(yōu)選地實(shí)施所述方法來(lái)氧化單一化學(xué)化合物的單一伯醇基。
16. 如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法來(lái)選擇性氧化 含至少兩種化學(xué)化合物且所述化學(xué)化合物各自具有至少一種個(gè)基的混合物中的至少一個(gè) 醇基，或者選擇性氧化單一化學(xué)化合物的至少一個(gè)醇基。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，實(shí)施所述方法來(lái)選擇性氧化含至少兩種 化學(xué)化合物且所述化學(xué)化合物各自具有至少一個(gè)醇基的混合物中的一個(gè)或更多個(gè)伯醇基， 或者選擇性氧化含一個(gè)或更多個(gè)伯醇基和至少一個(gè)仲醇基的化學(xué)化合物的所述一種個(gè)或 更多個(gè)伯醇基，或者選擇性氧化含伯醇基的化學(xué)化合物的至少一個(gè)伯醇基，或者選擇性氧 化含仲醇基的化學(xué)化合物的至少一個(gè)仲醇基。
【文檔編號(hào)】C07C49/403GK104470883SQ201380010683
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月17日
【發(fā)明者】C·R·霍恩, O·高拉, P·吉恩 申請(qǐng)人:康寧股份有限公司